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为探明多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）的分子机制与治疗策略，研究人员对 11 例患者样本进行单细胞转录组和空间成像分析。发现其存在干细胞样与神经元样细胞层级，揭示 C19MC 调控干性、FGFR/Notch 通路驱动肿瘤。为 ETMR 靶向治疗提供关键依据。
论文解读
小儿脑肿瘤多层菊形团胚胎性肿瘤（ETMR）恶性程度极高，患者中位生存期仅 14 个月，5 年总生存率约 20%。其特征性染色体 19 微 RNA 簇（C19MC）激活的生物学效应及复杂细胞结构一直未被深入解析。ETMR 组织中未分化的原始区域与分化区域并存，提示细胞分化潜能可能与治疗响应相关，但如何调控这种分化层级、肿瘤细胞间如何协同促进生长等问题亟待解答。
为破解这些谜题，来自美国丹娜 - 法伯波士顿儿童医院、德国癌症研究中心等机构的研究团队开展了系统性研究。他们通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单核 RNA 测序（snRNA-seq）、多重空间成像、RNA 免疫沉淀（miRNA IP）及受体 - 配体相互作用分析等技术，结合临床样本与 PDX 模型，揭示了 ETMR 的细胞层级调控网络与潜在治疗靶点。研究成果发表在《Nature Cancer》。
研究采用的关键技术包括：对 11 例 ETMR 样本（含 9 例 C19MC 扩增和 2 例非扩增样本）进行单细胞及单核 RNA 测序，结合 DNA 甲基化分类和组织病理诊断；利用 RNA 原位杂交（RNA ISH）和荧光原位杂交（FISH）验证基因表达的空间分布；通过增强型交联免疫沉淀（eCLIP）技术鉴定 C19MC 的靶基因；运用 CellPhoneDB 分析受体 - 配体相互作用网络；在 BT183 细胞系和 PDX 模型中进行小分子抑制剂筛选及功能验证。
研究结果
1. ETMR 的细胞异质性与层级结构
单细胞转录组分析显示，ETMR 存在两种主要恶性细胞群：表达 VIM、CCND1 等基因的神经干细胞样细胞（恶性簇 1）和表达 STMN2、TUBB3 的神经元样细胞（恶性簇 2）。空间成像证实，干细胞样细胞富集于多层菊形团结构，神经元样细胞分布于神经毡丰富区域。复发肿瘤中干细胞样特征评分更高，提示其与恶性进展相关。进一步分析发现，中间态细胞表达 ASCL1、NEUROD1 等转录因子，构成从干细胞样到神经元样细胞的分化轨迹，类似胎儿大脑皮层神经发生过程。
2. C19MC 调控干细胞样细胞的分子网络
C19MC 初级转录本主要表达于干细胞样细胞，其融合伴侣 TTYH1 表达与之高度相关。eCLIP 实验鉴定出 1096 个 C19MC 靶基因，包括 NR2F2、SOX4、HES1 等转录因子，其中 NR2F2 的 3′UTR 区可被多个 C19MC 成员靶向。靶向 C19MC 中含 AAGUGC 基序的 3p miRNAs（如 miR-517-3p）可显著抑制 ETMR 细胞增殖，诱导凋亡并促进分化，提示 C19MC 通过抑制分化相关转录因子维持干细胞特性。
3. 肿瘤细胞间的受体 - 配体协同网络
受体 - 配体分析显示，干细胞样细胞高表达 FGFR1/2/3 和 NOTCH1/2/3 受体，而神经元样和中间态细胞分别分泌 FGF5/7/9 和 DLL1/3/4 配体，形成旁分泌环路。FGFR 抑制剂（如 erdafitinib）和 Notch 转录复合物抑制剂（CB103）在体外显著抑制 ETMR 细胞增殖，且 erdafitinib 在临床 compassionate use 中使患者脑转移灶部分缓解，印证了通路依赖性。
4. 临床转化与治疗潜力
在 22 种癌细胞系中，ETMR 细胞对 FGFR 抑制剂敏感性最高。一例复发 ETMR 患者接受 erdafitinib 联合治疗后，脑病灶稳定达 5 个月，其肿瘤样本显示治疗前干细胞样细胞高表达 FGFR1，提示靶点适用性。尽管最终因耐药进展，仍为 ETMR 提供了首个靶向治疗的临床证据。
结论与讨论
本研究首次系统解析了 ETMR 的细胞层级结构，发现其重演胎儿神经发生程序，由 C19MC 和 FGFR/Notch 通路驱动干细胞样细胞自我更新与分化阻滞。C19MC 通过调控转录因子网络维持干性，而肿瘤细胞间的配体 - 受体互作形成促生长微环境。这些发现不仅揭示了 ETMR 的核心致癌机制，更提供了双重治疗策略：靶向 C19MC miRNA 可解除分化阻滞，抑制 FGFR/Notch 通路可破坏细胞协同。临床前及初步临床数据支持 FGFR 抑制剂作为 ETMR 的潜在疗法，为这类难治性肿瘤的精准治疗开辟了新方向。未来研究可进一步探索联合靶向策略，以克服单一疗法耐药，推动 ETMR 治疗的革命性进展。
