神经典型发育与自闭症谱系障碍幼儿早期性别差异的大规模研究：症状起始期的表型相似性

为解决自闭症谱系障碍（ASD）临床表型性别差异的争议，美国加州大学圣地亚哥分校团队通过Get SET Early项目，对2,618名幼儿（含ASD、发育迟缓及典型发育群体）进行横断面、纵向及聚类分析。研究发现，ASD幼儿在18项指标中17项无性别差异（包括ADOS症状严重度、Mullen语言能力及GeoPref眼动测试），而典型发育女孩多维度表现优于男孩。该成果发表于《Nature Human Behaviour》，为早期诊断平等性及病因机制研究提供关键证据，挑战了“女性保护效应”等传统理论。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）的临床异质性一直是研究焦点，尤其是关于性别差异的争论持续数十年。既往研究矛盾重重：部分报告女性患者社交能力更强、重复行为更少，另一些则发现相反结果或根本无差异。这种分歧可能源于样本量小、评估工具不一或纳入年龄偏大——此时环境因素已显著影响表型。更关键的是，多数研究未在症状起始的极早期（如2岁前）捕捉生物学信号，而这一时期最接近ASD的胚胎起源。

为厘清这一核心问题，加州大学圣地亚哥分校自闭症卓越研究中心的Karen Pierce和Eric Courchesne团队领衔开展大规模研究。他们利用Get SET Early项目建立的社区级筛查系统，纳入2,618名平均27月龄的幼儿（1,539名ASD、1,079名非ASD），通过标准化工具（ADOS-2、Mullen、Vineland-3）和实验性眼动追踪（GeoPref）进行多维度评估，结合相似性网络融合（SNF）聚类和纵向建模，最终发现：ASD幼儿在症状起始期几乎不存在性别差异，而典型发育女孩则在10/18项测试中显著优于男孩。这一颠覆性成果发表于《Nature Human Behaviour》。

研究采用三大关键技术：1）基于Get SET Early的社区级筛查队列（含12-48月龄幼儿）；2）多模态数据整合（行为量表、认知测试、眼动追踪）；3）SNF算法驱动的无监督分型（高/中/低能力亚组）。

主要结果
Primary analysis
横断面分析显示，ASD组仅在Vineland日常生活技能（女孩略优）存在性别差异（P=0.02, η²<0.01），其余17项指标（如ADOS社交影响、Mullen接受性语言、GeoPref社交注视比例）均无差异。典型发育组则呈现广泛性别差异：女孩ADOS总分更低（P=0.017）、Mullen视觉接收（P=0.012）和接受性语言（P=0.003）得分更高，CDI手势总数（P=0.036）和产词量（P=0.045）优势显著。

Cluster analysis
SNF聚类鉴定出高、中、低能力三组，90% ASD幼儿分布于中低能力组。各亚组内性别比较显示：ASD女孩与男孩在症状严重度、语言和运动领域高度一致（仅中能力组女孩ADOS社交分略高，但未在验证集复现）；典型发育女孩在高能力组的Vineland社交化（P<0.01）、精细运动（P=0.002）仍保持优势。

Longitudinal analysis
纵向模型揭示，ASD组仅Vineland运动技能斜率性别差异显著（女孩下降更缓，d=0.43），其余轨迹相似；典型发育女孩则在ADOS社交影响（斜率d=0.79）、Mullen语言（截距d=0.72）等持续领先。

这项研究通过极早期大样本、多模态评估和数据驱动分型，首次系统证实ASD在症状起始期不存在显著性别差异。这一发现具有三重意义：1）质疑既往基于小样本或高龄队列的结论，提示后期差异可能源于环境累积而非生物学本质；2）为诊断平等性提供依据，消除“女孩症状更隐匿”的临床偏见；3）挑战极端男性脑（EMB）和女性保护效应理论——典型发育的性别差异模式在ASD中完全消失，支持ASD可能代表“去性别化”的神经发育路径。

研究同时留下关键问题：为何后期临床观察（如学龄期女性 camouflaging 现象）与早期数据矛盾？作者推测这可能反映社会强化（如父母对女孩的社交训练）或青春期激素变化的修饰作用。未来需通过跨发育阶段追踪，解析表型演变的驱动机制。无论如何，本成果为ASD的早期干预标准化和病因探索树立了新标杆。