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该综述聚焦 DNA 损伤反应（DDR）在癌症化疗中的双重作用，探讨不同化疗药物诱导 DNA 损伤的机制，分析 DNA 修复通路（如同源重组 HR、非同源末端连接 NHEJ 等）异常如何导致化疗耐药，并综述靶向 DNA 修复的治疗策略及临床进展。
DNA 损伤与修复机制在癌症中的作用
癌症常表现出 DNA 修复通路改变，导致基因组不稳定。化疗药物多通过诱导 DNA 双链断裂（DSB）发挥作用，而癌细胞可通过抑制 DSB 积累（如避免断裂形成或增强修复能力）产生耐药。DNA 损伤修复包括碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、错配修复（MMR）等多层机制，未修复的损伤可在复制叉处转化为 DSB。DSB 修复主要通过非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）等途径，不同途径对基因组稳定性影响不同，NHEJ 易引入插入 / 缺失，HR 则实现无错修复。
化疗药物的 DNA 损伤机制
放疗通过电离辐射直接或间接诱导 DNA 损伤，包括 DSB、单链断裂（SSB）等，激活多种修复途径。烷基化剂和铂类药物通过形成 DNA 交联等损伤发挥作用，单功能烷基化剂经 BER 修复，双功能者需范可尼贫血修复途径等。抗代谢物干扰核苷酸合成或掺入 DNA 导致复制停滞和断裂。拓扑异构酶抑制剂通过抑制酶活性导致 DNA 断裂。PARP 抑制剂通过 trapping PARP 酶诱导复制相关损伤，在 HR 缺陷细胞中具细胞毒性。
癌症化疗反应的内在决定因素
致癌过程如 MYC 过表达、细胞周期检查点失调等诱导复制应激和 DNA 损伤，使癌细胞本已面临修复压力，化疗进一步加剧这种负担。修复缺陷如 HR 缺陷使癌细胞对铂类和 PARP 抑制剂敏感，而 MGMT 表达、MMR 状态等影响对烷基化剂等的反应。DNA 损伤反应的 “双刃剑” 作用体现在既维持基因组稳定又促进突变和耐药。
DNA 修复与化疗耐药机制
耐药机制包括抑制 DSB 形成和增强 DSB 修复。前者如药物外排泵、PARP1 突变、拓扑异构酶突变等减少损伤，MGMT 和 ALKBH 等直接修复损伤，BER/NER/MMR 过度表达阻止损伤转化为 DSB，复制应激反应机制激活避免断裂。后者如 ATM、ATR、DNA-PK 等激酶及 RNF8、RNF168 等泛素连接酶过表达增强修复，NHEJ 和 HR 通路成分过表达或功能恢复（如 BRCA1/2 回复突变）促进修复，替代修复途径（如 TMEJ、SSA）激活也参与耐药。此外，修复缺陷导致的基因组不稳定促进肿瘤异质性和耐药克隆产生。
靶向 DNA 修复的治疗策略
综合耐药谱分析通过基因组、表观组和功能检测评估修复状态，如 RAD51 焦点分析预测 HR 状态，患者来源异种移植（PDX）模型助力机制研究。新抑制剂开发包括 PARP1 选择性抑制剂、PARG 抑制剂、Polθ 抑制剂等，联合治疗策略如 PARP 与 ATR 抑制剂联用克服耐药，利用合成致死原理靶向修复缺陷。临床研究显示多种 DNA 修复相关抑制剂处于不同试验阶段，为克服化疗耐药提供新方向。
