化疗诱导肠道黏膜炎促进口腔细菌远端定植：基于菌株水平配对样本分析的直接证据

本研究通过菌株水平分析揭示，血液肿瘤患者接受强化化疗期间，口腔细菌可突破生态位屏障定植远端肠道，且肠道黏膜炎显著促进该过程。团队对39例患者283份唾液、牙菌斑和粪便样本进行宏基因组测序，发现75%患者存在口腔-肠道菌株重叠（以罗氏菌和鼠李糖乳杆菌为主），且重叠比例随时间推移增加（P=0.01）。该发现为病理状态下微生物生态位融合提供了直接证据，对理解化疗相关肠道炎症机制具有重要意义。

　　

在健康成年人中，口腔和结肠微生物群落如同两个独立的生态系统，由于胃酸、胆汁和缺氧环境等生理屏障的存在，口腔细菌很难在结肠定植。然而近年研究发现，炎症性肠病(IBD)患者结肠中常出现口腔来源的细菌，这些"外来者"是否参与疾病发生发展？它们如何突破生态位屏障？这些问题一直缺乏直接证据。血液肿瘤患者接受强化化疗时，不仅免疫系统受损，还会出现肠道黏膜炎——这种独特的临床状态为破解微生物生态位融合之谜提供了天然实验场景。

弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究团队对39例接受强化化疗的血液肿瘤患者开展纵向研究，收集基线至第4周的唾液、牙菌斑和粪便样本共283份，通过宏基因组测序和SameStr菌株分析技术，首次在《npj Biofilms and Microbiomes》证实：75%患者存在口腔-肠道菌株重叠，且肠道黏膜炎患者重叠程度更高。研究采用MetaPhlAn4进行物种注释，利用Aitchison距离评估β多样性，通过混合效应模型分析时间与黏膜炎的交互作用。

患者、临床事件和样本
分析显示所有患者均出现微生物群多样性下降（Shannon指数日降幅0.04，P<0.001）。抗生素使用高峰出现在第3周，与免疫抑制最严重阶段重合。31%患者发生严重肠道黏膜炎（CTCAE v5.0定义的3级+腹泻或肠炎影像学证据）。

微生物群组成变化及其多样性下降
主坐标分析显示样本部位（口腔/粪便）解释18.7%的变异（P<0.001）。化疗后所有部位均出现鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)相对丰度增加，而粪便中布劳特氏菌(Blautia spp.)和普拉梭菌(F.prausnitzii)减少。α多样性在三个部位同步下降（P<0.001），且下降速率无显著差异。

大部分肠道微生物群具有口腔来源
菌株分析揭示：78%的唾液-粪便样本对和73%的牙菌斑-粪便样本对存在至少1个重叠菌株。重叠比例随时间增加（唾液-粪便P=0.01），在肠道黏膜炎患者中增幅更显著（时间×黏膜炎交互作用P=0.004）。主要重叠菌种为罗氏菌(R.mucilaginosa)和鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)，其中后者在所有部位均出现化疗后扩增。值得注意的是，白色念珠菌(C.albicans)是唯一在牙菌斑-粪便对中检出重叠菌株的真菌。

肠道黏膜炎可能增加口腔微生物的异位定植
混合模型显示，肠道黏膜炎患者的口腔-肠道菌株重叠比例随时间显著上升（唾液-粪便P=0.004；牙菌斑-粪便P=0.015），而无黏膜炎者保持稳定。这种差异可能与化疗损伤肠黏膜导致管腔氧分压升高，从而促进需氧/兼性厌氧的口腔菌定植有关。

临床预测因素和生态位重叠的意义
经历菌株重叠的患者更多接受广谱抗生素（尤其是抗厌氧菌药物），且急性白血病比例更高（96% vs 57%）。虽然统计效能有限，但该组患者移植后急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生率有升高趋势（40% vs 14%）。

这项研究首次通过菌株水平配对分析证实，化疗可通过破坏肠道屏障促进口腔细菌远端定植。鼠李糖乳杆菌因其代谢灵活性（能耐受胃酸和胆汁）成为主要"跨界者"，而罗氏菌作为典型口腔共生菌，其菌株重叠强烈提示迁移事件。该发现为理解IBD等疾病中口腔-肠道菌群关联提供了新视角，同时提示监测口腔菌定植可能预测化疗并发症风险。未来需进一步探究这些"移民"细菌是否参与肠道炎症的启动或加剧，以及针对性调控能否改善临床结局。