慢性肾病及肾移植受者维生素 D 谱：25 (OH) D 与 VDBP 的关联研究及临床意义

慢性肾病（CKD）进展与维生素 D 水平下降相关，总血清 25 - 羟基维生素 D（Total-25 (OH) D）或无法准确反映患者维生素 D 缺乏。研究评估 CKD 及肾移植受者（KTRs）的维生素 D 谱，发现随 CKD 加重，相关指标下降，移植后未显著改善，VDBP 或影响游离维生素 D 水平，为临床提供新视角。

　　

维生素 D 作为人体重要的脂溶性维生素，不仅与骨骼健康密切相关，还参与免疫调节、心血管功能维护等多系统生理过程。在慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）领域，维生素 D 代谢紊乱一直是困扰临床的重要问题。随着 CKD 病情进展，肾脏合成 1α- 羟化酶的能力逐渐下降，导致活性维生素 D 即 1,25 - 二羟基维生素 D（1,25 (OH)₂D）生成减少，进而引发低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，甚至发展为 CKD - 矿物质骨病（CKD-MBD）。更值得关注的是，临床常用的总血清 25 - 羟基维生素 D（Total-25 (OH) D）指标，可能无法准确反映患者真实的维生素 D 缺乏状态。这是因为血液中 85%-90% 的 25 (OH) D 和 1,25 (OH)₂D 紧密结合于维生素 D 结合蛋白（Vitamin D Binding Protein, VDBP），仅有不到 1% 以游离形式存在，而根据 “游离激素理论”，只有游离形式的激素才具有生物活性。因此，VDBP 水平的波动或其与 25 (OH) D 的结合能力变化，都可能导致 Total-25 (OH) D 无法真实反映生物可利用维生素 D 的状态。在此背景下，深入探究 CKD 及肾移植受者体内维生素 D 谱（包括 Total-25 (OH) D、游离 25 (OH) D（Free-25 (OH) D）、生物可利用 25 (OH) D（Bioavailable-25 (OH) D）及 VDBP）的变化规律，对于精准评估患者维生素 D 状态、指导临床治疗具有重要意义。

为解决上述问题，印度本地治里的贾瓦哈拉尔研究生医学教育与研究学院（Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education and Research）的研究人员开展了一项前瞻性观察研究。该研究招募了 38 名 3-4 期 CKD 患者（未接受透析）和 38 名终末期肾病（End-Stage Renal Disease, ESRD）患者（接受透析并计划肾移植），对 ESRD 患者进行了移植后 6 个月的随访。研究通过检测血清中的 Total-25 (OH) D、VDBP 水平，并基于 Bikle 公式计算 Free-25 (OH) D 和 Bioavailable-25 (OH) D 浓度，分析了维生素 D 谱在不同病程阶段及肾移植后的变化趋势，相关成果发表在《Scientific Reports》。

研究主要采用以下关键技术方法：

1. 样本队列：纳入印度南地区 38 名 3-4 期 CKD 患者及 38 名 ESRD 患者，ESRD 患者随访至肾移植后 6 个月，排除妊娠、骨遗传病等影响因素。
2. 生化检测：使用 ELISA 法检测 Total-25 (OH) D 和 VDBP 水平，采用 CKD-EPI 公式估算肾小球滤过率（eGFR）以评估 CKD 分期。
3. 计算分析：通过 Bikle 公式，结合血浆白蛋白、VDBP 及 Total-25 (OH) D 浓度，计算 Free-25 (OH) D 和 Bioavailable-25 (OH) D 浓度。
4. 统计方法：运用 Mann-Whitney U 检验、Wilcoxon 检验、Spearman 秩相关分析及多元线性回归模型，探讨各指标间的关联及对 CKD 分期的预测价值。

研究结果

1. 不同 CKD 阶段维生素 D 谱差异

• 基线特征：ESRD 患者较 3-4 期 CKD 患者年龄更小，收缩压更高，eGFR 显著降低（6.00 vs. 27.50 ml/min/1.73m²），但 BMI、CKD 病程无显著差异。
• 生化指标：ESRD 患者的肌酐、磷水平显著升高，钙水平降低；Total-25 (OH) D、Free-25 (OH) D、Bioavailable-25 (OH) D 水平均显著低于 3-4 期 CKD 患者，而 VDBP 水平无显著差异。

2. 肾移植前后维生素 D 谱变化

• 移植后 6 个月：ESRD 患者肾移植后肌酐、磷、碱性磷酸酶、总蛋白水平显著下降，钙和 eGFR 升高，但 Free-25 (OH) D 和 Bioavailable-25 (OH) D 较移植前进一步降低，VDBP 水平显著升高，Total-25 (OH) D 无显著变化。

3. 指标相关性分析

• 正相关：Free-25 (OH) D、Bioavailable-25 (OH) D 与 Total-25 (OH) D 呈正相关，eGFR 与上述三项维生素 D 指标呈正相关，提示随 CKD 进展，维生素 D 各活性形式水平下降。
• 负相关：VDBP 与 Free-25 (OH) D、Bioavailable-25 (OH) D 呈负相关，表明 VDBP 水平升高可能通过结合更多 25 (OH) D，导致游离及生物可利用形式减少。

4. CKD 分期的独立预测因子

多元线性回归显示，Bioavailable-25 (OH) D（β=0.142, p=0.043）和肌酐（β=0.241, p=0.000）可独立预测 CKD 分期（基于 eGFR），提示 Bioavailable-25 (OH) D 与肾功能损伤程度密切相关。

研究结论与讨论

本研究表明，随着 CKD 严重程度增加，Total-25 (OH) D、Free-25 (OH) D、Bioavailable-25 (OH) D 水平呈进行性下降，且肾移植后 6 个月这些指标未显著改善。尽管 Total-25 (OH) D 水平在移植后无明显变化，但 VDBP 水平升高可能通过增强对 25 (OH) D 的结合能力，进一步降低 Free-25 (OH) D 和 Bioavailable-25 (OH) D 浓度。这一现象可能与肾移植后肾功能恢复、近端小管细胞重吸收能力改善导致 VDBP 重吸收增加有关，但免疫抑制治疗可能干扰维生素 D 代谢，阻碍其水平恢复。

研究的重要意义在于：

1. 挑战传统指标：证实 Total-25 (OH) D 不足以准确反映 CKD 患者维生素 D 状态，强调检测 Free-25 (OH) D、Bioavailable-25 (OH) D 及 VDBP 的必要性。
2. 指导临床评估：Bioavailable-25 (OH) D 与肌酐联合可独立预测 CKD 分期，为病情评估提供新的生物标志物。
3. 揭示移植后问题：肾移植后维生素 D 代谢紊乱持续存在，提示需关注长期随访及针对性干预，以改善患者骨骼健康及心血管预后。

尽管研究存在样本量较小、随访时间较短的局限性，但其首次系统分析了 CKD 及肾移植受者的维生素 D 谱动态变化，为深入理解维生素 D 在肾病中的作用机制及临床应用提供了重要依据。未来需更大样本、更长随访的研究，进一步验证这些指标与患者长期预后的关联，推动维生素 D 检测在肾病管理中的规范化应用。