综述：血管衰老与老化：机制、临床意义及治疗前景

这篇综述系统阐述了血管衰老的核心机制（包括p53/p21和p16/Rb通路、衰老相关分泌表型SASP及氧化应激），揭示了其在心血管疾病（如高血压、动脉粥样硬化）中的关键作用，并探讨了靶向衰老细胞（如senolytics、senomorphics）和生活方式干预等新兴治疗策略，为延缓年龄相关性血管病变提供了多维度研究视角。

　　

血管衰老的机制

血管衰老的核心特征是内皮功能障碍、动脉僵硬度和对血管病理的易感性增加。这一过程由内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMCs）的衰老驱动，表现为复制能力丧失、功能衰退及促炎性分泌表型（SASP）。

DNA损伤与端粒缩短
衰老细胞中DNA损伤的累积会激活ATM/ATR-CHK1/2-p53/p21通路，导致细胞周期停滞。端粒缩短通过破坏端粒保护复合体shelterin，触发持续的DNA损伤反应（DDR）。内皮细胞中端粒缩短与eNOS活性降低相关，减少一氧化氮（NO）生物利用度，加剧血管功能障碍和动脉粥样硬化。

线粒体功能障碍与氧化应激
衰老线粒体因融合/分裂失衡（如MFN2↓、DRP1↑）和线粒体自噬缺陷，成为活性氧（ROS）的主要来源。ROS通过激活NF-κB和p38 MAPK通路促进炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，形成恶性循环。内皮细胞中，线粒体功能障碍直接导致eNOS解偶联，进一步减少NO并增加氧化应激。

衰老相关分泌表型（SASP）
SASP包含IL-6、IL-8、MMPs等因子，通过旁分泌诱导邻近细胞衰老。在动脉粥样硬化斑块中，SASP促进VSMCs表型转换（如成骨分化标志物碱性磷酸酶↑）和基质降解，增加斑块不稳定性。

表观遗传与代谢重编程
DNA甲基化异常（如修复基因启动子高甲基化）和组蛋白修饰（如SIRT1介导的去乙酰化减少）加速衰老。NAD⁺水平下降抑制sirtuins活性，加剧线粒体功能障碍和炎症。

临床意义

高血压与动脉僵硬度
衰老VSMCs分泌MMPs降解弹性蛋白，胶原沉积增加，导致动脉顺应性下降。内皮细胞衰老通过eNOS-NO通路失衡升高血管阻力，促进左心室肥厚和心力衰竭。

动脉粥样硬化与斑块易损性
斑块内衰老的巨噬细胞和VSMCs通过SASP（如IL-6、MMP-9）招募免疫细胞并削弱纤维帽，增加破裂风险。血管钙化由衰老VSMCs的成骨分化驱动，与Wnt/β-catenin通路激活相关。

多系统关联疾病
全身性SASP因子（“inflammaging”）参与糖尿病、认知障碍（血脑屏障破坏）和慢性肾病（肾小球毛细血管稀疏）。

治疗策略

靶向衰老细胞
Senolytics（如Dasatinib+Quercetin组合）通过抑制BCL-2家族促凋亡；senomorphics（如雷帕霉素）调控mTOR-NF-κB通路抑制SASP。临床试验显示Navitoclax（ABT-263）可改善动脉僵硬度。

抗炎与抗氧化
秋水仙碱（NLRP3抑制剂）和Canakinumab（IL-1β抗体）降低CRP水平；N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过恢复谷胱甘肽减轻氧化损伤。

生活方式干预
有氧运动增强NO生物利用度；地中海饮食（富含ω-3脂肪酸）延缓端粒磨损；戒烟限酒可逆转氧化应激。

前沿技术
CRISPR-Cas9编辑KAT7基因或递送TERT mRNA延长端粒；外泌体装载siRNA靶向p16可减少SASP。

未来展望

开发衰老特异性生物标志物（如循环外泌体miRNA）、优化纳米载体递送（如脂质体封装senolytics）及AI驱动的个性化治疗（整合多组学数据）是突破方向。血管衰老研究为心血管疾病的早防早治提供了全新视角。