基于血液生物标志物的百岁老人长寿机制研究：加泰罗尼亚地区回顾性队列分析与COVID-19影响评估

为探究极端长寿的生物学机制，研究人员通过加泰罗尼亚初级医疗电子健康记录（SIDIAP数据库），开展了一项匹配回顾性队列研究，分析百岁老人与非百岁老人的血液生物标志物（如HbA1c、CKD-EPI等）差异及COVID-19期间的变化。结果显示，中间水平铁蛋白（ferritin）、胆固醇与较低血糖、肌酐等指标与长寿显著相关，且疫情期间生物标志物改善者更易达百岁。该研究揭示了代谢平衡与长寿的复杂关联，为健康老龄化策略提供新依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，百岁老人数量在过去30年增长了四倍，预计2050年将达到370万。这一现象引发了对极端长寿机制的深入探索。然而，目前研究多聚焦于遗传或生活方式因素，血液生物标志物在长寿中的作用尚未系统阐明。加泰罗尼亚作为西班牙长寿率最高的地区之一，其独特的 sociocultural 环境和医疗体系为研究提供了理想条件。但现有研究存在三大空白：一是缺乏对生物标志物动态变化的分析；二是未考虑 COVID-19 等突发公共卫生事件的影响；三是多数研究未整合个体与社会经济层面的混杂因素。

为解决这些问题，赫罗纳大学（University of Girona）的Manuel A. Moreno团队联合加泰罗尼亚健康研究所（Institut Català de la Salut），利用加泰罗尼亚初级医疗数据库（SIDIAP）中2015-2022年的电子健康记录，开展了一项基于人群的回顾性队列研究。研究通过1:1匹配（匹配变量包括性别、收入、地区等），比较了8,060名百岁老人与22,243名非百岁老人的11项血液标志物，并创新性地引入空间依赖性模型控制地理混杂因素。论文发表于《Biogerontology》，首次揭示了代谢稳态与极端长寿的非线性关联，以及疫情对长寿轨迹的潜在影响。

关键技术方法包括：1）基于SIDIAP数据库的6,473,566人队列筛选；2）倾向评分匹配（PSM）控制混杂；3）广义线性混合模型（GLMM）分析生物标志物与长寿关联；4）空间Matérn协方差函数校正区域差异；5）标准化变化值评估COVID-19期间生物标志物波动。

研究结果
描述性分析：百岁老人中女性占比81%，经济弱势群体比例达24%（非百岁老人仅3.8%），且多居住于高收入但高基尼系数（>31.76%）的城区。慢性病患病率更高（92.15% vs 82.54%），但糖尿病患病率相当（3.8% vs 3.5%）。

生物标志物与长寿关联：

• 胆固醇：中间水平（154-175 mg/dL）者长寿概率增加10%（OR=1.1），但极高水平（>175 mg/dL）无显著关联。
• 血糖：HbA1c>7%者长寿概率降低40%（OR=0.6），空腹血糖>113 mg/dL者风险降低同等幅度。
• 肾功能：CKD-EPI（估算肾小球滤过率）55.4-70.5 mL/min/1.73m²组长寿概率提升11%，但>70.5者反降20%。
• 铁代谢：铁蛋白（ferritin）第三四分位（94.2-117.4 μg/L）者概率增加20%，印证"铁阈值假说"。

COVID-19影响：所有生物标志物改善（标准化变化值跨25/75百分位）者的长寿概率均显著提升，尤以HbA1c改善最明显（OR=1.8）。

结论与意义
研究提出"代谢平衡长寿模型"：中间范围铁蛋白和胆固醇可能通过抗氧化和膜稳定性发挥作用，而严格血糖控制（HbA1c<6.5%）和适度肾功能（CKD-EPI 55-70）是关键保护因素。疫情期间生物标志物改善者的优势，提示医疗干预对高龄人群的潜在增益。

讨论部分强调三点突破：1）首次证实生物标志物动态变化对长寿的预测价值；2）挑战"越低越好"的传统认知，揭示胆固醇等指标的U型关联；3）通过空间模型校正，发现城区高收入高不平等区域的"长寿悖论"。该研究为精准健康老龄化策略提供了分子层面的依据，未来需结合基因组学与环境数据进一步验证。局限性包括未纳入免疫标志物（如IL-6）和药物使用数据，但仍是目前最大规模的百岁老人生物标志物研究。