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肥胖及相关代谢疾病威胁全球健康，现有抗肥胖药物如 Orlistat 存在胃肠道副作用。本研究针对胰脂肪酶（PL）这一关键靶点，通过动力学分析与分子对接等技术，发现溴己新（Bromhexine）对 PL 具混合抑制作用，IC??和 K?值分别为 360 μM 和 450 μM，为肥胖治疗提供新候选药物。
肥胖已成为全球范围内日益严峻的公共卫生挑战。工业化进程加快、快餐饮食普及及体力活动减少，尤其在发达国家，导致肥胖率显著攀升，其引发的代谢综合征、糖尿病、心血管疾病等健康风险备受关注。当前，抑制胰脂肪酶（Pancreatic Lipase, PL）以减少脂质吸收是抗肥胖药物研发的重要策略，但唯一临床批准药物 Orlistat 存在严重胃肠道副作用（如脂肪泻、胀气等），亟需开发更安全有效的替代药物。在此背景下，瑞典哥德堡大学与伊朗沙希德贝赫什提大学的研究人员合作，开展了溴己新（Bromhexine）作为新型抗 PL 药物的研究，相关成果发表于《Scientific Reports》。
研究团队采用分子对接、分子动力学（MD）模拟及酶动力学分析等技术，结合体外实验，系统评估了溴己新对 PL 的抑制作用。实验使用 Sprague-Dawley 大鼠胰腺提取 PL，通过对硝基苯棕榈酸酯（pNPP）水解实验测定酶活性，并利用 Lineweaver-Burk plot 分析抑制类型及动力学参数。
分子对接与动力学模拟
分子对接显示，溴己新与 PL 活性位点的 His263 残基通过氢键结合，并与 Phe77 形成 π-π 堆积、与 Phe215 形成 π- 阳离子相互作用，其对接分数为 - 6.517 kcal/mol，自由结合能（MMGBSA）为 - 45.32 kcal/mol。尽管 Orlistat 的结合能更低（-76.50 kcal/mol），但溴己新通过混合抑制机制结合游离酶及酶 - 底物复合物，表现出独特的作用模式。200 ns 分子动力学模拟表明，溴己新与 PL 复合物的蛋白均方根偏差（RMSD）为 1.343 ?，配体 RMSD 为 1.307 ?，显示出高度稳定性；结合构象元动力学（BPMD）模拟进一步证实其结合 pose 的稳定性（平均 PoseScore 0.895 ?）。
体外酶动力学分析
Lineweaver-Burk plot 显示，溴己新对 PL 的抑制类型为混合抑制，其半数抑制浓度（IC??）为 360 μM，抑制常数（K?）为 450 μM，与 Orlistat 的抑制效力相当。实验结果表明，溴己新通过与 PL 活性位点及周边残基相互作用，阻断底物通道，有效降低酶对天然底物的亲和力。
结论与意义
本研究首次证实溴己新作为黏液溶解剂的潜在抗肥胖作用，其通过混合抑制机制有效抑制 PL 活性，且作用模式与 Orlistat 互补。尽管溴己新的结合能略低于 Orlistat，但其在分子动力学模拟中表现出更高的结构稳定性，提示可能具有更少的副作用潜力。研究为肥胖治疗提供了新的药物重定位方向，但需进一步开展构效关系（SAR）分析及体内研究以验证其临床应用价值。该工作不仅拓展了溴己新的药理作用范围，也为抗肥胖药物研发提供了新的思路和候选化合物，有望推动安全有效的新型代谢疾病治疗药物的开发。
