综述：CD73-腺苷信号通过肿瘤微环境调节肝细胞癌的研究进展

这篇综述深入探讨了CD73-腺苷信号在肝细胞癌（HCC）中的免疫抑制作用及其作为治疗靶点的潜力。文章详细分析了CD73在肿瘤微环境（TME）中的作用机制，强调了其在促进肿瘤血管生成、免疫逃逸及炎症反应中的重要性。

　　

综述内容

背景

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%以上。免疫炎症微环境驱动的肿瘤发展和治疗是HCC预防和治疗的主要挑战。深入了解肿瘤免疫微环境的调控机制，发现和阐明免疫细胞的特征及其功能重塑，以及HCC进展的机制，具有重要的科学意义。嘌呤能信号参与多种疾病的病理生理调节，包括肝脏疾病。嘌呤能信号主要由细胞外核苷酸、核苷酸水解酶（如CD39、ENTPD1、CD73）、核苷酸及其衍生物和特定受体组成。嘌呤受体分为作用于腺苷的P1受体和作用于三磷酸腺苷（ATP）及其类似物的P2受体。CD73在肿瘤微环境（TME）中通过介导腺苷的产生发挥抑制作用。腺苷可以抑制肿瘤杀伤免疫细胞的功能，如效应T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DCs），同时增强抑制性免疫细胞的功能，包括调节性T细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞。

肿瘤微环境（TME）调节HCC的发展和进展

TME是指肿瘤细胞所处的局部环境，不仅包括肿瘤细胞本身，还包括周围的基质细胞、细胞外基质（ECM）、血管、免疫细胞和一系列信号分子。TME的特征包括低氧、高乳酸、细胞外酸中毒和低营养含量。TME中的细胞成分包括间充质干细胞（MSCs）、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞。TME可以分泌细胞因子和生长因子。肝细胞癌的免疫微环境中含有大量免疫细胞，包括中性粒细胞、单核细胞、常驻巨噬细胞（Kupffer细胞）、NK细胞、自然杀伤T细胞（NKT细胞）和肝脏运输或常驻淋巴细胞。TME中的免疫细胞分泌大量炎症因子，如IL-1和IL-6，诱导炎症反应，这在肿瘤过程的调节中起双重作用。

TME促进肿瘤部位的血管再生

肝细胞癌是一种高度血管生成的癌症，血管生成在肿瘤生长、早期转移和不良生存中起重要作用。TME系统中的细胞成分包括肝星状细胞（HSCs）、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞。非细胞成分包括生长因子、蛋白水解酶、ECM蛋白和炎症因子。活化的HSCs分泌血管生成生长因子，与VEGF一起刺激血管生成，形成新的血管系统，为肿瘤生长提供各种营养。

缺氧是HCC TME的重要特征

缺氧在肿瘤细胞特性中起重要作用。研究表明，缺氧与肿瘤细胞的生成、增殖、凋亡、自噬和代谢密切相关。肿瘤细胞长期处于缺氧环境中，缺氧不仅控制细胞增殖，还影响细胞凋亡。缺氧诱导因子（HIFs）是缺氧条件下产生的重要内源性转录因子，负责引起许多缺氧反应。HIF-1是最广泛分布、最重要和研究最彻底的缺氧诱导因子，其表达与缺氧严重程度呈正相关。

HCC TME呈现低pH（酸性）

正常情况下，人体细胞内外的pH值维持在一定范围内，这对于维持人体的生理功能至关重要。HCC的TME通常略低于正常细胞的pH值。TME的低pH可能与肿瘤细胞在缺氧环境中过度产生乳酸或异常葡萄糖代谢有关。酸性环境可以降低ECM的稳定性，促进肿瘤细胞的侵袭。此外，酸性环境还可以影响肿瘤细胞的代谢活性，减少其能量产生和DNA修复能力，从而增加细胞的敏感性和死亡率。

HCC TME的促炎特性

慢性肝炎是由多种致病因素引起的，是HCC形成的重要基础。免疫细胞是TME的重要组成部分，包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和T/B淋巴细胞。这些免疫细胞的主要功能是分泌大量炎症因子，如IL-1和IL-6，诱导炎症反应，这在肿瘤过程的调节中起双重作用。TME在肿瘤早期发挥免疫监测作用，主要通过T/B淋巴细胞和NK细胞刺激抗肿瘤免疫，抑制肿瘤进展。

TME促进HCC的免疫抑制

TME是一个复杂的内部环境网络，肿瘤细胞依赖其生存和发展。免疫抑制性TME是TME的一部分，发挥抑制免疫功能的作用。一旦HCC形成，TME中细胞和非细胞成分的相互作用逐渐形成免疫抑制微环境，促进肿瘤发展。近年来，免疫检查点抑制剂（ICBs）的治疗已经改变了晚期HCC的治疗格局。然而，大多数HCC患者对免疫治疗存在原发性耐药，无法获得显著的生存益处。

CD73在HCC进展中的关键作用

CD73在多种肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞中表达。在实体瘤，尤其是HCC中，CD73是形成免疫抑制微环境和肿瘤免疫逃逸的关键成分。CD73主要参与以下生理效应：影响嘌呤核苷酸合成过程，催化5'-腺苷一磷酸（AMP），参与T细胞激活。CD73可以将免疫激活的ATP转化为免疫抑制的腺苷，通过结合下游腺苷受体（A2aR）下调免疫活性。

CD73-腺苷信号在TME中介导HCC的免疫逃逸

抑制CD73可以增强抗HCC的免疫效果，其机制与抑制腺苷积累和逆转腺苷抑制的免疫系统功能有关。HCC细胞通过增加微环境中腺苷水平生成免疫抑制信号。腺苷可以与各种免疫细胞上的腺苷受体结合，减少炎症并抑制免疫反应。腺苷可以抑制或影响各种免疫细胞的成熟、分化和功能。

抑制CD73-腺苷信号减少炎症反应

CD39上游催化ATP产生AMP，AMP可以被CD73转化为腺苷。腺苷通过与下游腺苷受体结合，激活蛋白激酶A（PKA）和c-Src酪氨酸激酶（CSK），同时抑制一系列与炎症相关的信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）。在HCC相关的炎症中，腺苷可以通过释放炎症介质和炎症相关细胞因子进入TME，参与HCC的发展、增殖和转移。

CD73在TME中通过其粘附分子功能促进HCC

CD73是一种糖蛋白，存在于所有类型细胞的细胞膜表面，也可以游离在细胞外。研究表明，TME中的CD73可以参与肿瘤细胞的增殖、血管生成和侵袭，并作为细胞表面的重要粘附信号分子，促进细胞间的粘附、迁移和癌细胞侵袭。高表达的CD73促进HCC的进展，并与促进HCC的侵袭和转移相关。

CD73在TME中促进HCC的血管生成

新的研究表明，CD73在促进肿瘤血管生成中起关键作用。作为腺苷合成的限速酶，CD73通过促进VEGF和HIF-1α的表达驱动肿瘤血管生成，促进肿瘤快速生长。一些研究发现，CD73+AD-MSCs具有更高的旁分泌活性，可以更好地促进血管生成，并对心肌梗死有明显的治疗效果。

TME中CD73相关腺苷受体的不同作用

在HCC的发展过程中，TME与HCC细胞相互作用，介导HCC的免疫耐受，腺苷在这一过程中起重要作用。CD73与其上游信号分子CD39一起，将细胞外ATP转化为腺苷，然后与不同的腺苷受体结合，调节免疫系统，发挥抗HCC作用。然而，相关的机制尚未阐明。许多学者对HCC细胞中CD73的调节进行了研究，特别是TME中的CD73。

针对CD73-腺苷信号的抗HCC药物

TME中CD73和四种腺苷受体的过表达与TME的调节、肿瘤免疫反应的抑制、肿瘤转移、药物耐药性和患者预后密切相关，这也为临床治疗中靶向CD73和腺苷受体的药物开发提供了依据。目前，全球许多制药公司正在积极开发腺苷通路药物研究和开发，仍处于临床阶段。目前没有药物上市，最快的药物开发进展正在进行临床二期试验。从目前的临床试验来看，药物组合是CD73-腺苷通路药物开发的最重要方向。

针对腺苷及其受体的抗HCC药物候选物

腺苷过量产生发生在肿瘤发生的各个阶段，使腺苷通路成为一个有吸引力但具有挑战性的治疗靶点。目前，免疫肿瘤学的大部分研究集中在恢复免疫监视上，主要是通过阻断TME中产生腺苷的酶和免疫细胞上的腺苷受体，通过单一或联合药物。近年来，针对腺苷通路成分的临床试验数量有所增加；然而，大多数试验仍处于早期开发阶段，少数处于临床阶段；此外，没有药物获得市场批准，开发中最先进的药物刚刚进入临床二期。

治疗和前景

TME中CD73-腺苷通路的过度激活诱导免疫抑制信号，促进HCC的发展和进展。肿瘤的生长和转移可以通过免疫抑制途径促进，这种机制阻止免疫系统消除恶性肿瘤细胞，使疾病从早期发展到致命状态。自从发现针对“免疫逃逸”机制的肿瘤免疫治疗以来，癌症治疗取得了重大突破。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）对各种肿瘤显示出优异的治疗效果。针对免疫检查点的大分子和小分子药物也已成为研究热点。尽管取得了这些成功，但仍有一些问题需要解决，例如某些患者的适应症有限和免疫耐药性。

在CD73-腺苷通路中，CD39、CD73和A2aR是腺苷产生和功能的三个关键分子。作为肿瘤的生物标志物，腺苷通路相关分子的表达水平与肿瘤的临床病理特征和预后显著相关。此外，腺苷通路在评估免疫治疗效果方面具有广阔的应用前景。已经开发了多种靶向抑制剂，包括CD39抑制剂、CD73抑制剂和A2aR阻滞剂，其中许多已显示出令人兴奋的临床活性，但也存在选择性低、代谢不稳定、水溶性低或血浆蛋白结合度高等缺点或缺陷。然而，针对CD73-腺苷通路的药物研究才刚刚开始，其对HCC的抗肿瘤效果需要通过更多大规模研究进一步证实。鉴于腺苷的产生依赖于缺氧环境和细胞更新，未来CD73-腺苷通路抑制剂可能会与诱导缺氧和细胞死亡的抗HCC药物联合使用。与其他免疫疗法的协同作用，如PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体的组合，也可以探索。总之，CD73-腺苷通路在肿瘤免疫中发挥重要作用，随着研究的不断深入，CD73-腺苷通路将在临床转化中展现出巨大的潜力。

致谢

所有图表均由作者创建。感谢LetPub在准备手稿期间提供的语言帮助。

作者贡献

LS、MXG和DDZ撰写了主要手稿文本。LS准备了图1、2、3、4、5和6。LS和MXG与XYM、JJL和XWL共同撰写了最终手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。

资金支持

本研究由中国国家自然科学基金（资助号82370602）、安徽医科大学第二附属医院（合肥市第二人民医院）特别博士基金（资助号2020BSZX04）、安徽省教育厅重点科研基金（资助号2023AH052595）和安徽省卫生健康委员会2023年科研项目（资助号AWHJ2023BAc20099）资助。

数据可用性

在本研究中未生成或分析数据集。

声明

伦理批准和同意参与

不适用。

出版同意

所有作者同意提交。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

接收日期

2025年1月17日/接受日期：2025年5月10日/在线发布日期：2025年5月26日

参考文献

（省略）

结束语

这篇综述总结了CD73-腺苷信号在肝细胞癌中的复杂作用，强调了其在肿瘤微环境中的多方面影响。通过深入理解这一信号通路，未来的研究可以为开发更有效的肿瘤免疫治疗方法提供理论基础和实践指导。