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为探究肿瘤发展引发的组织改变，研究人员以结直肠癌肝转移小鼠模型为对象，借助同步辐射 X 射线相位对比成像技术，开展肝组织变化的定量研究。发现转移灶周边血管化增强、远端肝实质窦状网络减少，该成果为肿瘤微环境研究提供新视角。
癌症转移如同体内的 “邪恶迁徙”，不断威胁着人类健康。在结直肠癌（CRC）的病程中，约 30-40% 的患者术后会出现肝转移，而肝转移的发生往往意味着病情进入晚期，治疗效果显著下降。肿瘤微环境作为癌症发展的 “帮凶”，不仅为癌细胞提供生存土壤，其复杂的血管网络更是成为癌细胞扩散的 “高速公路”。然而，传统的组织学方法难以在三维层面精准解析肿瘤微环境中的血管变化，尤其是肝组织中微小的窦状血管（sinusoids）结构。如何从微观到宏观全面揭示肝转移过程中组织与血管的动态演变，成为癌症研究领域的关键科学问题。
为攻克这一难题，意大利国家纳米技术研究所（CNR-Nanotec）等机构的研究人员，以结直肠癌肝转移小鼠模型为研究对象，开展了一项具有突破性的研究。该团队利用同步辐射 X 射线相位对比成像技术（X-ray phase contrast imaging），对小鼠肝组织中的转移灶进行了高分辨率的三维成像与定量分析。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为深入理解肿瘤微环境的血管重塑机制提供了全新的视角与技术支撑。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 同步辐射 X 射线相位对比断层成像：在欧洲同步辐射设施（ESRF）的 ID17 光束线，使用多尺度装置获取肝组织样本的断层图像，分别以 3.1 μm（低分辨率）和 0.7 μm（高分辨率）的像素尺寸进行扫描，实现对肝组织微血管和整体结构的多尺度观察。
- 组织样本制备与染色：收集患者来源的结直肠肝转移干细胞（CML-SCs），通过脾注射构建小鼠肝转移模型，获取的肝组织经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）后，进行苏木精 - 伊红（H&E）染色和 CD31 免疫组化染色，用于传统组织学与成像结果的对比验证。
- 图像分析与定量计算：利用 Matlab 和 ImageJ 自定义脚本，结合 Frangi 血管度函数等算法，对血管进行分割和量化，计算血管体积分数（VVF）、血管长度、最近邻距离等参数，从形态学和统计学角度解析血管网络变化。
研究结果
肝转移导致肝组织形态与血管网络显著改变
通过低分辨率 X 射线成像可见，健康肝组织呈现规则的肝小叶（lobules）结构，中央静脉周围分布着密度均匀的窦状血管网络。而在转移灶周围，肝组织的正常架构被破坏，呈现局部紊乱。高分辨率成像进一步显示，转移灶远端肝实质的窦状血管数量显著减少，血管网络密度降低，而转移灶周边区域则出现血管化增强的现象，形成类似健康组织的密集毛细血管床，这一现象通过 CD31 染色得到验证。
定量分析揭示血管网络的统计学差异
通过计算肝组织灰度值的面内均方根（RMS），发现转移灶组织的 RMS 值（8×10-3~12×10-3）显著高于健康组织（<6×10-3），表明其组织形态更为粗糙。血管体积分数（VVF）分析显示，健康组织的平均 VVF 为 1.65%，而转移灶组织仅为 0.45%，差异具有统计学显著性（p<0.001）。此外，转移灶组织的血管长度增加（平均长度从 5 μm 增至 10 μm 以上），血管间最近邻距离增大（从 17.8 μm 增至 32.5 μm），反映出血管网络的稀疏化与结构改变。
转移灶周边血管化与化疗效果初步探索
对转移灶周边区域的径向 VVF 分析表明，靠近转移灶边界的血管密度较高（可达 6%），随着距离增加逐渐降低，提示肿瘤诱导的血管生成集中在病灶边缘。在对化疗（5FU+Oxalipatin，FOX）处理的样本分析中发现，其组织 RMS 值分布介于健康与转移组织之间，暗示化疗可能部分逆转了肿瘤引起的组织形态改变，为评估药物对肿瘤微环境的影响提供了潜在指标。
研究结论与讨论
本研究首次通过同步辐射 X 射线相位对比成像技术，在三维层面系统揭示了结直肠癌肝转移过程中肝组织的形态学改变与微血管重塑机制。研究发现，转移灶不仅导致周边血管化增强以获取营养，还会引发远端肝实质的窦状血管网络退化，这种 “局部增生 - 远端萎缩” 的血管重塑模式可能是肿瘤微环境调控的关键特征。
研究引入的 RMS 和 VVF 等定量指标，为肝转移的早期诊断与治疗效果评估提供了新工具。特别是化疗样本的初步分析显示，该技术有望用于动态监测药物对肿瘤微环境的影响，推动个性化治疗的发展。此外，研究中观察到的转移灶边缘纤维结缔组织包膜（desmoplastic rim）与坏死组织的关联，为深入理解肿瘤进展的病理机制提供了形态学依据。
尽管研究样本量较小，处于概念验证阶段，但其建立的多尺度成像与定量分析方法，为肿瘤微环境的研究开辟了新路径。未来可进一步扩大样本量，结合基因表达分析等技术，全面解析肝转移过程中血管重塑的分子机制，为开发靶向肿瘤血管的治疗策略提供更坚实的理论基础。
