裸盖菇素通过调控甲状腺刺激激素和内源性大麻素系统改善难治性抑郁症模型的行为绝望与认知障碍

为解决难治性抑郁症（TRD）现有疗法响应率低的临床困境，阿尔伯塔大学团队采用Wistar Kyoto大鼠构建应激易感性模型，发现低剂量裸盖菇素（psilocybin）早期干预能持久改善行为绝望（FST测试）和认知功能（NOR测试），其机制涉及甲状腺刺激激素（TSH）水平恢复、脑源性神经营养因子（BDNF）-TrkB-mTOR通路激活及大麻素1型受体（CB1R）表达上调。该研究为TRD提供了新型干预靶点和快速起效的治疗策略。

　　

抑郁症是全球致残的首要原因，其中约三分之一患者对至少两种抗抑郁药无响应，发展为难治性抑郁症（TRD）。传统药物存在起效慢、有效率低等问题，而裸盖菇素（psilocybin）作为5-羟色胺能致幻剂，在临床试验中展现出快速持久的抗抑郁效果，但其对TRD的神经生物学机制尚不明确。更关键的是，慢性压力作为抑郁症主要诱因，会导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调和内源性大麻素系统（ECS）异常，而这两大系统与裸盖菇素的相互作用仍是未解之谜。

针对这些科学问题，加拿大阿尔伯塔大学精神病学系的Zitong Wang、Yanbo Zhang团队在《Scientific Reports》发表研究，采用具有先天抗抑郁药抵抗特性的Wistar Kyoto（WKY）大鼠，结合慢性社会不稳定应激（SIS）和捕食者气味暴露（POE）构建TRD模型。通过行为学测试、蛋白质印迹（WB）和酶联免疫吸附试验（ELISA）等技术，发现1.0 mg/kg裸盖菇素单次干预即可产生持续28天的抗抑郁效应，其独特机制涉及：1）逆转应激诱导的甲状腺刺激激素（TSH）抑制而不影响HPA轴；2）激活前额叶皮层（PFC）和海马（HIP）的BDNF-TrkB-ERK/mTOR通路；3）上调大麻素1型受体（CB1R）表达但不改变2-花生四烯酸甘油（2-AG）水平。

在行为学层面，研究通过五项经典测试系统评估干预效果。强迫游泳实验（FST）显示裸盖菇素显著减少不动时间（p=0.0010），同时增加攀爬（p=0.0111）和游泳时间（p=0.0192），提示其可能同时调控去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）系统。新颖物体识别（NOR）测试中治疗组识别指数（RI）较应激对照组提高（p=0.0431），证实认知功能改善。值得注意的是，高架十字迷宫（EPM）中风险评估行为时间减少（p=0.0463），但开放臂停留时间无变化，表明裸盖菇素可能优先改善认知驱动的焦虑行为而非本能恐惧。

分子机制研究发现三个突破性现象：首先，Luminex检测显示裸盖菇素完全逆转应激导致的TSH降低（p=0.0091），而促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）无变化，首次揭示TSH可能作为裸盖菇素治疗的生物标志物。其次，Western blot显示BDNF在PFC、HIP和下丘脑（HYP）表达显著增加（p<0.05），其受体TrkB在杏仁核（AMG）和HIP上调（p<0.05），下游ERK在PFC/HYP、Akt/mTOR在HIP特异性激活，表明神经可塑性修复具有脑区特异性。最后，尽管2-AG水平在应激后降低且未被裸盖菇素逆转，但CB1R在PFC、AMG和HIP表达显著增加（p<0.05），提示ECS可能参与药物作用但非直接调控底物。

讨论部分指出，该研究突破传统5-HT_2A受体中心论，提出三种创新机制假说：1）通过TSH-HPT轴代偿HPA轴功能紊乱；2）BDNF-TrkB-mTOR通路激活不依赖致幻作用；3）ECS可能通过CB1R表达变化间接影响疗效。这些发现为开发非致幻型裸盖菇素衍生物提供理论依据，TSH的快速响应特性尤其适合作为治疗监测指标。但研究存在局限：未使用CB1R拮抗剂验证因果关系，缺乏雌性动物数据，且HIP特异性mTOR激活机制仍需深入解析。

这项研究的重要意义在于：首次在TRD模型中证实裸盖菇素对内分泌、神经可塑性和ECS的多重调控，为理解其"快速持久"的抗抑郁特性提供全新视角。临床转化方面，TSH的易检测性使其有望成为疗效预测标志物，而CB1R的上调提示大麻素系统可能增强裸盖菇素疗效，这些发现为优化TRD治疗方案开辟了新路径。