LRRFIP1通过结合DVLs增强Wnt/β-catenin信号通路在骨髓增生异常综合征中的作用机制研究

本研究针对骨髓增生异常综合征(MDS)诊断困难、发病机制复杂的问题，探讨了LRRFIP1通过调控Wnt/β-catenin信号通路在MDS发病中的作用。研究人员通过mRNA转录组测序和双荧光素酶报告基因实验发现，LRRFIP1与DVLs相互作用协同增强Wnt/β-catenin通路活性，促进MDS细胞增殖并抑制凋亡。该研究为MDS的发病机制提供了新见解，并为开发新的诊断和治疗靶点奠定了基础。

　　

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组高度异质性的造血干细胞克隆性疾病，以血细胞减少、造血功能异常和高风险向急性髓系白血病(AML)转化为特征。由于其复杂的临床表现和病理机制，MDS的诊断和治疗面临巨大挑战。目前，MDS的发病机制尚未完全阐明，涉及遗传异常、免疫失调、表观遗传调控等多种因素。近年来，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活被发现在MDS的发生发展中起关键作用，但具体调控机制仍需深入探索。

南京医科大学第一附属医院血液科的研究团队在前期研究中发现，LRRFIP1是MDS CpG岛甲基化表型(CIMP)的重要组成部分，可作为MDS早期诊断和预后预测的分子标志物。在此基础上，研究人员进一步探讨了LRRFIP1是否通过调控Wnt/β-catenin信号通路参与MDS的发病过程。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为理解MDS的分子机制提供了新的理论依据。

研究采用了多种关键技术方法：在MDS细胞系SKM-1和MUTZ-1中构建LRRFIP1过表达和沉默模型；通过mRNA转录组测序分析差异表达基因；使用双荧光素酶报告基因系统检测Wnt/β-catenin通路活性；免疫共沉淀验证LRRFIP1与DVLs的相互作用；以及CCK8、流式细胞术等技术评估细胞增殖和凋亡。

研究结果显示，在MDS细胞生物学特性方面，LRRFIP1过表达显著促进细胞增殖并抑制凋亡，而沉默LRRFIP1则导致细胞周期阻滞在G1/S期并诱导凋亡。转录组分析揭示了LRRFIP1对Wnt/β-catenin信号通路的调控作用，GO和KEGG分析显示LRRFIP1过表达显著富集于Wnt介导的细胞间信号传导等生物学过程。

在分子机制方面，免疫共沉淀证实了LRRFIP1与DVL2、DVL3的相互作用。双荧光素酶报告基因实验表明，LRRFIP1和DVL3共过表达可协同增强TOPFlash活性，提示两者在Wnt/β-catenin通路激活中的协同作用。Western blot结果显示，LRRFIP1过表达上调了β-catenin、DVL2、DVL3和Wnt等关键分子的表达，同时增加了非磷酸化β-catenin蛋白水平。

在功能验证方面，LRRFIP1/DVL3共过表达细胞表现出更强的增殖能力和更低的凋亡率。细胞周期分析显示共过表达促进了S期细胞比例增加。此外，凋亡相关蛋白BCL-2和细胞周期蛋白CyclinD1的表达在共过表达细胞中显著升高，而Caspase-3和p21表达下降。

该研究得出重要结论：LRRFIP1通过与DVLs相互作用协同增强Wnt/β-catenin信号通路活性，促进MDS细胞增殖并抑制凋亡，这一发现为理解MDS发病机制提供了新的分子基础。研究不仅证实了LRRFIP1在MDS中的致癌作用，还揭示了其通过Wnt通路发挥作用的具体机制，为开发针对该通路的新型靶向治疗策略提供了理论依据。特别是在高风险的MDS患者中，针对BCL-2的抑制剂Venetoclax可能成为潜在治疗选择，这为改善目前HMA治疗失败患者的预后带来了希望。

这项研究的创新性在于首次系统阐明了LRRFIP1-DVLs-Wnt/β-catenin轴在MDS中的调控网络，填补了该领域的研究空白。未来研究可进一步在动物模型中验证这些发现，并探索将该通路关键分子作为MDS诊断标志物和治疗靶点的临床应用价值。