综述：药物性肝损伤的机制

这篇综述系统阐述了药物性肝损伤（DILI）的三大核心机制：细胞器应激（线粒体和内质网）、胆汁淤积和免疫反应，重点探讨了氧化应激的枢纽作用，并列举了靶向这些通路的具体药物（如APAP、他克莫司等）。作者强调建立DILI预测模型需整合药物特性、宿主因素和多组学数据，为临床诊断和药物研发提供新思路。

　　

药物性肝损伤（DILI）是临床面临的重大挑战，其发病机制复杂且具有高度异质性。最新研究揭示了三大核心病理通路在DILI中的关键作用：

细胞器应激机制

线粒体作为细胞能量工厂，在DILI中首当其冲。对乙酰氨基酚（APAP）通过CYP2E1代谢产生的NAPQI耗竭谷胱甘肽后，诱导线粒体膜通透性转换（MPT），导致ATP耗竭和坏死性死亡。抗HIV药物齐多夫定则通过抑制线粒体DNA聚合酶γ，引发mtDNA耗竭和能量危机。有趣的是，酸性药物（如阿司匹林）和阳离子两亲性药物（如胺碘酮）会破坏线粒体膜电位，形成"质子漏"现象——前者通过pH依赖的质子穿梭，后者则利用膜电位驱动药物蓄积。

内质网（ER）应激近年被确认为DILI新机制。抗结核药利福平通过激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP级联反应，而中药补骨脂中的补骨脂素则激活ATF6通路。值得注意的是，这些应激反应呈现"双相效应"：轻度激活未折叠蛋白反应（UPR）维持稳态，持续刺激则转向促凋亡程序。

胆汁淤积损伤

胆汁酸转运体抑制是药物性胆汁淤积的经典机制。内皮素受体拮抗剂波生坦和他格列酮通过抑制胆盐输出泵（BSEP）导致胆汁酸滞留，而抗生素夫西地酸则靶向MRP2转运体。最新研究发现，药物还能破坏肝细胞极性——利福平可瓦解紧密连接蛋白ZO-1，雌激素代谢物则引起MRP2的异常膜转位。

胆汁毛细管动力学研究揭示了更精细的调控机制：免疫抑制剂他克莫司通过抑制肌球蛋白轻链激酶（MLCK）导致毛细管扩张，而抗抑郁药奈法唑酮则激活Rho激酶引发过度收缩。这种"收缩-舒张失衡"理论为解释药物性胆汁流动障碍提供了新视角。

免疫反应调控

固有免疫在DILI中扮演"双刃剑"角色。APAP损伤释放的HMGB1和角蛋白18（K18）可激活Kupffer细胞，通过IL-1β/CCL2轴招募中性粒细胞。令人意外的是，NKT细胞在APAP模型中反而显示保护作用，这种差异可能与损伤阶段相关。

适应性免疫在特异质型DILI中尤为关键。氟氯西林通过HLA-B*57:01限制性抗原呈递激活T细胞，符合"半抗原假说"；而免疫检查点抑制剂（ICI）则通过打破免疫耐受引发间接肝损伤。最新提出的"p-I模型"解释了磺胺甲恶唑等药物无需代谢即可直接激活TCR的机制。

未来展望

3D肝脏芯片和类器官模型正突破传统检测方法的局限，而DILIsym等定量系统模型通过整合转运体抑制、应激通路和免疫风险等模块，显著提升预测准确性。值得注意的是，中草药肝毒性（如补骨脂、藤黄果）的机制解析仍面临成分复杂、质量控制等特殊挑战。多组学生物标志物（如GLDH、mtDNA）与HLA基因分型的联合应用，将推动DILI诊断进入精准医学时代。