全基因组测序揭示阿尔茨海默病新型遗传风险因素及累积效应模型

为解决阿尔茨海默病（AD）遗传机制在非欧裔人群中的研究空白，韩国研究团队通过全基因组测序（WGS）分析1559名韩国AD队列，首次发现APCDD1等新型风险位点，揭示罕见非编码变异通过兴奋性神经元调控元件影响认知功能，并提出多遗传因素累积效应模型。该研究为AD精准诊疗提供跨人群新靶点，发表于《Nature Communications》。

阿尔茨海默病（AD）作为全球痴呆症的首要病因，影响着超过5700万患者，其遗传机制研究长期受限于欧洲人群数据主导的基因组关联分析（GWAS）。尽管已知APOEε4等位基因是主要风险因素，但已发现的75个风险位点仅能解释15%的表型变异，且亚洲人群特异性遗传因素研究严重不足。更棘手的是，AD病理异质性高，临床诊断与β淀粉样蛋白（Aβ）沉积等生物标志物常不一致，而结构性变异（如短串联重复序列STR和拷贝数变异CNV）在AD中的作用长期被忽视。

为破解这些难题，韩国三星医疗中心阿尔茨海默病融合研究中心联合高丽大学等机构的研究团队，对韩国加速痴呆研究注册库（K-ROAD）的1559名参与者开展高深度全基因组测序（平均覆盖度30×），整合淀粉样蛋白PET影像、认知评估等多维数据，通过创新性分析方法系统探索了从常见变异到罕见非编码变异的全谱遗传风险因素。

研究采用多组学技术联合作战：基于WGS数据进行GWAS和基因集关联分析；通过类别全关联研究（CWAS）整合表观基因组和转录组数据挖掘罕见非编码变异；利用Parliament2流程检测结构性变异；结合单细胞染色质可及性（scATAC）和脑细胞特异性表达定量性状位点（eQTL）数据解析功能机制；最后通过多基因风险评分（PRS）量化累积遗传效应。所有分析均校正年龄、性别、测序批次等协变量，并通过日本队列Meta分析验证新位点。

全基因组关联分析发现新型风险位点
通过跨东亚人群（韩国+日本）Meta分析，研究首次鉴定出18号染色体上APCDD1基因座（rs28372356）与AD临床诊断显著相关（p=1.81×10^-8）。该变异与皮质组织APCDD1表达QTL共定位（PP.H4=0.92），单细胞轨迹显示APCDD1在少突胶质前体细胞中随AD进展表达升高。针对Aβ阳性的GWAS则发现SAMD3和PTPRD两个新 suggestive位点，其中SAMD3在AD患者兴奋性神经元中表达降低，与GWAS风险方向一致。

罕见变异调控神经元特异性功能网络
创新性CWAS分析锁定Cluster 25（C25）变异簇：位于兴奋性神经元顺式调控元件（CRE）的63个罕见变异（MAF<0.1%）显著增加Aβ阳性风险（FDR=8.7×10^-5）。携带这些变异的患者K-MMSE评分降低2.3分（p=0.028），Hi-C数据揭示这些变异通过三维基因组互作调控15个认知相关基因，如调控APP代谢（GO:1902991）的靶基因。

结构性变异揭示新型风险维度
在293,751个STR分析中，Aβ阳性患者携带≥40个STR异常扩张的比例是对照组的1.8倍（p=0.0045），这些STR邻近基因富集于突触膜功能（GO:0097060）。虽然HPSE2基因座CNV仅达边界显著性（p=0.036），但APOEε4携带者若同时存在STR扩张，其Aβ水平较单纯APOEε4携带者升高37%。

多遗传因素累积效应模型
研究首次量化各遗传层级的贡献：欧洲已知位点解释表型变异的12.8%，新增韩国位点提升至14.7%，整合罕见变异和结构性变异后达16.6%。关键发现是APOEε4携带者若同时具备高PRS或SV，其Aβ沉积量增加1.4倍（p=1.92×10^-7），视觉记忆得分降低15%，证实多基因风险存在剂量效应。

这项研究通过东亚人群WGS填补了AD遗传架构的重要空白，首次提出"常见变异-罕见非编码变异-结构性变异"的多层次累积效应模型。其创新点在于：发现APCDD1等跨人群新靶点；揭示兴奋性神经元CRE变异通过三维基因组调控网络影响AD病理；建立STR扩张负荷与Aβ沉积的量化关系。临床转化价值在于提示PRS结合APOE分型可优化风险分层，而C25变异簇为开发表观遗传疗法提供了精确靶点。未来需在更大规模队列中验证HPSE2 CNV等边界信号，并利用CRISPR筛选等技术解析非编码变异的细胞特异性机制。该成果为理解AD的种族差异性遗传基础树立了新范式。