编辑推荐：
【编辑推荐】针对万古霉素耐药肠球菌（VRE）经肠道定植扩散引发感染的难题，研究人员通过数学建模与生物学数据结合，筛选出七株共生菌组成 Mix7。发现其可加速肠道菌群恢复、降低 VRE 载量，且效果与菌群初始组成相关，为抗 VRE 感染的活菌疗法及个性化医疗提供新方向。
抗生素耐药菌引发的感染已成为全球公共卫生领域的严峻挑战，尤其是万古霉素耐药肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus, VRE）。这类细菌通常定植于胃肠道，在抗生素导致的肠道菌群失调（dysbiosis）背景下过度增殖，进而可能侵入血液引发全身性感染，严重威胁免疫功能低下或老年患者的健康。目前，针对 VRE 肠道定植的有效干预手段有限，因此揭示肠道微生物群抵御 VRE 的机制并开发新型干预策略迫在眉睫。
法国国家农业、食品与环境研究院（INRAE）等机构的研究人员开展了一项创新研究，旨在筛选能够增强肠道生态屏障、抑制 VRE 定植的共生菌组合，并探究其作用机制。相关成果发表在《Microbiome》杂志，为 VRE 感染的预防和治疗提供了重要的科学依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 16S rRNA 基因宏条形码测序：对小鼠粪便样本进行高通量测序，分析肠道微生物群的组成和动态变化，平均每个样本获得超 50,000 条读数。
- 数学建模：运用广义 Lotka-Volterra 方程等模型，分析微生物 OTU（Operational Taxonomic Unit，操作分类单元）与 VRE 载量的相关性，筛选出负相关的 OTU。
- 动物模型：在 CF1 远交系和 BALB/c 近交系小鼠中构建抗生素诱导的菌群失调模型，通过口服灌胃给予七株共生菌混合物（Mix7），监测 VRE 定植水平及菌群恢复情况。
- 代谢组学分析：利用核磁共振（NMR）技术检测盲肠内容物中的代谢物，包括短链脂肪酸（SCFA）和胆汁酸等，探讨菌群功能恢复与 VRE 抑制的关联。
研究结果
1. 数学建模筛选抗 VRE 共生菌组合
通过对 CF1 小鼠抗生素处理后 VRE 定植过程的纵向分析，结合 16S rRNA 基因数据与数学建模，鉴定出 15 个与 VRE 过度生长呈负相关的 OTU。从中选取六株代表性菌株，并加入第七株菌构建成 Mix7，包含毛螺菌科（Lachnospiraceae）3 株、Muribaculaceae 1 株、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）1 株和乳杆菌科（Lactobacillaceae）2 株。
2. Mix7 在小鼠模型中抑制 VRE 定植并加速菌群恢复
在 CF1 和 BALB/c 小鼠模型中，Mix7 显著降低 VRE 在定植高峰期（第 4-7 天）的载量，并促进肠道菌群组成的恢复，尤其是拟杆菌门（Bacteroidota）的丰度增加。值得注意的是，小鼠对 Mix7 的反应存在个体差异，响应者的初始菌群中 Muribaculum intestinale 等 OTU 丰度更高，而非响应者则富集乳酸杆菌科的特定 OTU（如 Lactobacillus johnsonii）。
3. Mix7 的作用依赖菌群互作而非直接抑菌
体外实验显示，Mix7 各菌株的培养上清液单独或混合均无法抑制 VRE 生长，提示其通过间接机制发挥作用。进一步研究发现，Muribaculum intestinale YL27 菌株是 Mix7 发挥体内效应的必需成分，但需与其他至少一种菌株协同作用。在抗生素诱导的 “替代稳定态菌群失调”（ASSD）模型中，Mix7 响应者的短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）和胆汁酸等代谢物水平显著恢复，表明菌群功能的重建与 VRE 清除相关。
4. 菌群初始组成与代谢物谱作为响应预测标志物
通过稀疏偏最小二乘（sPLS）分析，发现响应者与非响应者的菌群动态变化模式存在差异，非响应者的菌群恢复过程中乳酸杆菌科 OTU 占主导。代谢组学显示，ASSD 模型中响应者的氨基酸代谢和胆汁酸谱更接近正常状态，提示这些指标可作为预测 Mix7 疗效的生物标志物。
研究结论与意义
本研究通过跨学科方法首次鉴定出由七株共生菌组成的 Mix7，其通过促进肠道菌群结构和功能的恢复，增强对 VRE 的生态屏障作用。研究揭示了菌群初始组成和代谢物谱对干预效果的影响，为开发预测响应的生物标志物提供了依据。此外，Mix7 中五株菌在人和小鼠中具有种属保守性或功能等效物，提示其在人类中的应用潜力。该研究为针对 VRE 感染的个性化活菌疗法（Live Biotherapeutic Products, LBPs）奠定了基础，有望为免疫缺陷患者、骨髓移植受者等高危人群提供新型预防和治疗手段，助力解决抗生素耐药性带来的临床挑战。
