多器官代谢组生物年龄揭示心脏代谢疾病与死亡风险的分子机制

研究人员针对血浆代谢组学在多器官生物年龄预测中的研究空白，开发了5种器官特异性代谢组生物年龄差（MetBAGs），利用英国生物银行274,247例样本的107种非衍生代谢物，构建了误差约6年的预测模型。通过全基因组关联分析（GWAS）和孟德尔随机化（MR），揭示了MetBAGs与心脏代谢疾病（如高血压、代谢紊乱）的遗传关联及因果联系，并证明其可提升疾病分类和死亡风险预测能力。该研究为衰老机制和精准医学提供了跨尺度生物标志物。

　　

研究背景
衰老是复杂的系统性过程，但传统生物年龄模型多依赖单一器官或数据类型（如临床表型、脑影像），缺乏对代谢组这一动态分子层的整合。血浆代谢物作为细胞代谢终产物，能实时反映饮食、环境等因素的影响，却鲜少被用于多器官衰老研究。此前，MULTI联盟虽开发了表型（PhenoBAG）、蛋白质组（ProtBAG）等衰老时钟，但代谢组如何跨器官驱动衰老、其遗传基础及临床价值仍不明确。

关键方法
哥伦比亚大学Junhao Wen团队利用英国生物银行（UKBB）274,247例参与者的107种血浆非衍生代谢物，通过LASSO回归和神经网络（NN）构建了5种器官特异性MetBAGs（消化、肝脏、免疫、内分泌、代谢系统）。采用全基因组关联分析（GWAS）鉴定遗传位点，SBayesS估计遗传力（h²_SNP）和选择特征（S），并通过孟德尔随机化（MR）分析MetBAGs与525种疾病终点（FinnGen和PGC数据）的因果关系。最后用神经网络评估MetBAGs对14类疾病和死亡风险的预测效能。

研究结果
1. 生物年龄预测性能
器官特异性代谢物模型平均绝对误差为6年（r=0.25-0.42）。复合代谢物（如比值/总和）因多重共线性导致泛化性差（补充图3）。性别分层分析显示代谢差异（补充图4）。

2. 遗传架构解析
GWAS发现405个MetBAG-基因位点对（P<5×10^-8/5）。SBayesS显示中度遗传力（h²_SNP=0.09-0.18）、强负选择（S=-0.93至-0.76）和多基因性（Pi=0.001-0.003）（图2b-d）。

3. 跨组学关联网络
免疫与肝脏MetBAG遗传相关性最高（g_c=0.78）。代谢物如甘氨酸与内分泌MetBAG负相关（g_c=-0.20），而乙酰乙酸与肝脏正相关（g_c=0.24），后者因ANGPTL4蛋白在肝/脂肪组织双重高表达（图3c）。

4. 因果链与疾病预测
双向MR揭示内分泌MetBAG→代谢疾病（OR=1.30）及阿尔茨海默病→消化MetBAG（OR=1.08）等55条因果链（图4）。结合多组学特征使死亡风险预测C-index达0.72（图5c），但单病预测效能有限（补充图10）。

结论与意义
该研究首次将代谢组学纳入多器官衰老框架，揭示MetBAGs通过脂质代谢、炎症等通路驱动心脏代谢疾病的分子机制。其遗传架构提示进化保守性，而临床预测价值凸显跨组学整合的必要性。尽管肝脏MetBAG与死亡风险负相关可能反映适应性代谢（如DHA的保护作用），但研究局限性包括UKBB样本选择偏差及代谢物器官特异性不足。成果发表于《Nature Communications》，为开发靶向衰老干预策略提供新视角。