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该综述聚焦血脑屏障（BBB）对中枢神经系统（CNS）疾病治疗的挑战，系统阐述分子策略（受体 / 转运体介导、紧密连接调控等）、细胞策略（外泌体、细胞膜包被等）、物理策略（聚焦超声等），并探讨芳香开窍中药等天然产物调节 BBB 的机制，展望其与纳米系统结合的应用前景。
血脑屏障（BBB）是中枢神经系统（CNS）的重要生理屏障，由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞等组成，通过紧密连接蛋白（如 Claudin-5、occludin、ZO-1）、受体蛋白及转运体等维持高选择性通透性。其结构和功能异常与脑肿瘤、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病等神经系统疾病密切相关，而 BBB 对药物的阻隔作用是 CNS 疾病治疗的主要瓶颈之一。
脑靶向递送策略
分子策略
- 受体介导转运：利用 BBB 上高表达的受体（如转铁蛋白受体 TfR、低密度脂蛋白受体 LDLR、乳铁蛋白受体 LfR 等），通过配体修饰纳米载体实现靶向递送。例如，Tf 修饰的脂质体可递送替莫唑胺（TMZ）、阿霉素等药物至脑肿瘤细胞，Tf - 奥斯特醇脂质体可改善 AD 模型小鼠的认知功能。LDLR 靶向的载药系统（如 Ang-2 修饰的红细胞膜纳米粒）可增强药物在脑内的蓄积。
- 转运体介导转运：借助葡萄糖转运体 GLUT1、L 型氨基酸转运体 LAT1 等内源性转运通路。GLUT1 靶向的糖基化 siRNA 纳米药物可降低 AD 模型小鼠脑内 β- 分泌酶（BACE1）表达；LAT1 连接的尼哌可酸前药可通过 BBB 发挥抗癫痫作用。同时，抑制外排转运体（如 P-gp、BCRP）活性可提高脑内药物浓度，如聚乙二醇修饰脂质体抑制 P-gp 介导的药物外排。
- 紧密连接调控：通过可逆性打开 BBB 的紧密连接增强药物递送。例如，肿瘤细胞膜伪装的纳米药物可下调 ZO-1 表达，促进药物通过细胞旁途径转运；pH 敏感的胶质母细胞瘤（GBM）细胞膜包被纳米粒可共递送 TMZ 和顺铂。
- 吸附内吞与 CRISPR 技术：利用阳离子配体与 BBB 内皮细胞表面负电荷的静电作用介导内吞，如树枝状大分子载体。CRISPR/Cas9 技术可敲除 ABCB1 等基因，增强 BBB 通透性，但其脱靶效应和免疫原性需进一步解决。
细胞策略
- 外泌体：天然外泌体具有跨 BBB 能力，如 M2 型巨噬细胞来源外泌体可递送 DNase 1 治疗缺血性中风；工程化外泌体（如 Ang-2 和 TAT 双靶向修饰）可增强脑肿瘤靶向性。
- 细胞膜包被：红细胞膜、巨噬细胞膜等包被纳米粒可延长循环时间并靶向病变部位。例如，红细胞膜修饰的上转换纳米粒可递送姜黄素，抑制 AD 模型小鼠脑内 Aβ 聚集。
- 干细胞归巢：间充质干细胞（MSCs）可作为载体递送药物至脑肿瘤，如硅纳米 rattan - 阿霉素锚定的 MSCs 可靶向 GBM 并抑制肿瘤生长。
物理策略
- 聚焦超声（FUS）联合微泡：FUS 通过微泡的空化效应暂时打开 BBB，提高药物递送效率。临床研究显示，FUS 联合微泡可增加 AD 患者脑内阿杜卡单抗的分布，降低 Aβ 水平；新型锚定微泡技术可实现低能量超声介导的 BBB 开放，减少组织损伤。
- 低强度脉冲超声（LIPUS）与磁导向：LIPUS 联合微泡可安全可逆地打开 BBB，促进白蛋白结合型紫杉醇在脑内的蓄积；磁导向递送系统（如磁性纳米粒结合 3D 打印磁头盔）可实现药物在脑内的精准富集。
- 鼻内给药：绕过 BBB 直接将药物递送至脑内，如姜黄素纳米粒负载的响应性心磷脂脂质体经鼻给药可调节 AD 模型小鼠脑内小胶质细胞极化，改善认知功能。
天然产物与 BBB 通透性调节
芳香开窍中药（如冰片、薄荷脑、麝香等）及其活性成分可通过多种机制调节 BBB 通透性：
- 抑制外排转运体与调节紧密连接：冰片可下调 Claudin-5、ZO-1 表达并抑制 P-gp 活性，其修饰的纳米载体（如冰片 - 五味子乙素胶束）可增强药物在脑内的分布；薄荷脑修饰的槲皮素脂质体可通过下调 ZO-1 和 Claudin-5 表达促进药物跨 BBB 转运。
- 多靶点协同作用：麝香与乳铁蛋白双修饰的脂质体可协同增强多西他赛的脑靶向性；β- 细辛脑与左旋多巴联用可通过调节 P-gp 和紧密连接蛋白提高脑内多巴胺水平，改善帕金森病症状。
- 与纳米系统结合：芳香成分修饰的纳米载体（如冰片修饰脂质体、薄荷脑修饰牛血清白蛋白纳米粒）可提高天然产物的脑生物利用度，增强神经保护或抗肿瘤效果。
挑战与展望
当前脑靶向递送策略面临生物相容性、载体稳定性、大规模制备等挑战。天然产物因成分复杂、作用机制不明确，其标准化和临床转化受限。人工智能（AI）驱动的模型（如图神经网络 GNN、Transformer）可预测 BBB 通透性，辅助药物设计。未来研究需进一步阐明天然产物调节 BBB 的分子机制，优化纳米载体设计，并结合 AI 和精准医学提升脑靶向治疗的安全性和有效性。
