编辑推荐：
推荐
为解决 COVID-19 相关肺纤维化及 PASC 中中性粒细胞过度活化和 NET 形成问题，研究人员开发 DNase-I@PDA NPs 联合 Siv@PLGA NPs 的序贯疗法。在 LPS 诱导小鼠模型及 COVID-19 患者样本中，该疗法减少纤维化病变、改善肺功能，为相关治疗提供新策略。
论文解读
研究背景
新冠疫情虽已过去数年，但新冠病毒感染后的 “沉默杀手”—— 肺纤维化及新冠长期后遗症（PASC）仍困扰着众多患者。肺纤维化表现为肺泡损伤、胶原沉积和肺功能不可逆损害，其核心机制与中性粒细胞过度活化密切相关。中性粒细胞活化后释放大量中性粒细胞胞外陷阱（NET），这些由 DNA 和组蛋白组成的网状结构不仅加剧炎症，还通过激活 TGF-β1/Smad2、NF-κB 等通路驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进纤维化进程。然而，传统疗法如 DNase-I 和西维来司他（Sivelestat）因半衰期短、靶向性差，临床效果有限。如何精准干预中性粒细胞活化和 NET 形成，成为阻断肺纤维化进展的关键科学问题。
为攻克这一难题，韩国成均馆大学（Sungkyunkwan University）等机构的研究团队开展了一项创新研究，相关成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》。研究团队开发了序贯纳米颗粒疗法，通过精准递送药物，实现对中性粒细胞过度活化和 NET 的双重抑制，为新冠相关肺并发症的治疗提供了新方向。
主要技术方法
研究采用多种关键技术验证纳米颗粒的疗效：
- 纳米颗粒制备：通过乳化法制备负载 DNase-I 的聚多巴胺纳米颗粒（DNase-I@PDA NPs）和包裹 Sivelestat 的 PLGA 纳米颗粒（Siv@PLGA NPs），后者通过偶联 Ly6g 抗体的 F (ab)2片段实现中性粒细胞靶向。
- 动物模型：建立脂多糖（LPS）诱导的小鼠肺纤维化模型，通过气管内雾化给药模拟肺部局部治疗，静脉注射实现全身干预。
- 临床样本验证：采集 COVID-19 患者血液样本，分离中性粒细胞并检测 NET、NE、MPO 等指标，评估纳米颗粒的体外疗效。
- 多维度检测：利用流式细胞术、ELISA、免疫组化、肺功能检测（FlexiVent 系统）等技术，从分子、细胞、组织和器官水平全面评估治疗效果。
研究结果
纳米颗粒表征与靶向性
DNase-I@PDA NPs 呈球形，粒径约 184 nm，可有效降解 DNA；Siv@PLGA NPs 粒径 273 nm，表面偶联的 Ly6g 抗体使其中性粒细胞靶向效率较非靶向颗粒提高 5 倍，且在小鼠体内实现肺部富集。药物释放实验显示，Sivelestat 从 PLGA 纳米颗粒中持续释放达 24 小时。
急性炎症阶段的干预效果
在 LPS 诱导的急性肺损伤模型中，早期气管内给予 DNase-I@PDA NPs 可恢复肺组织中 DNase-I 活性，显著降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中的 NET 水平和中性粒细胞浸润。与游离药物相比，纳米颗粒制剂使 DNase-I 在肺部的有效浓度维持时间延长，同时减少血液中中性粒细胞数量，抑制单核细胞向肺组织迁移。
序贯疗法对肺纤维化的抑制作用
序贯给予 DNase-I@PDA NPs 和 Siv@PLGA NPs 显著减少小鼠肺组织中的胶原沉积（通过三色染色和羟脯氨酸定量验证），抑制肌成纤维细胞标志物 α-SMA 和 I 型胶原的表达。肺功能检测显示，治疗组小鼠的肺顺应性（C）和吸气容量（IC）显著改善，弹性阻力（E）降低，压力 - 容积曲线接近正常水平，表明肺组织结构和功能得到有效恢复。
临床样本中的疗效验证
在 COVID-19 患者中性粒细胞中，纳米颗粒疗法可降低循环细胞游离 DNA（cfDNA）、NET、NE 和 MPO 水平，同时提高中性粒细胞存活率，减轻炎症反应。这一结果提示该疗法在人体中具有潜在的治疗价值。
研究结论与意义
本研究开发的序贯纳米颗粒疗法通过 “局部 NET 清除 + 全身中性粒细胞活化抑制” 的双重机制，有效阻断了肺纤维化的病理进程。DNase-I@PDA NPs 通过雾化给药直接作用于肺部，快速降解 NET 并改善纤维化微环境；Siv@PLGA NPs 通过静脉注射靶向中性粒细胞，抑制弹性蛋白酶活性并防止过度炎症。这种时空协同的治疗策略不仅提高了药物递送效率，还减少了全身副作用。
研究首次在动物模型和临床样本中验证了序贯纳米疗法对新冠相关肺纤维化的治疗潜力，为 PASC 的早期干预提供了新策略。其创新点在于将纳米技术与精准靶向结合，解决了传统药物的药代动力学缺陷，为开发针对慢性炎症性疾病的新型疗法开辟了道路。未来若能进一步优化纳米颗粒的生物相容性和临床转化工艺，该疗法有望成为新冠后肺并发症治疗的重要突破。
