编辑推荐：
KRAS突变是癌症中最常见的遗传改变之一，被认为特别难以治疗。
KRAS突变是癌症中最常见的遗传改变之一，被认为特别难以治疗。结肠癌是癌症死亡的第二大常见原因，这种突变严重限制了治疗选择。维也纳医科大学癌症研究中心领导的一项研究的结果最近发表在《EMBO Molecular Medicine》杂志上，现在提出了一个以前很少考虑的策略：靶向阻断EGFR信号通路——即使存在KRAS突变。这可能使KRAS突变的结肠癌比以前认为的更容易治疗。
第一作者维也纳医科大学癌症研究中心、维也纳MedUni综合癌症中心和维也纳大学医院Dana Krauβ说：“我们的研究结果表明，EGFR是许多细胞表面的受体，在KRAS突变的大肠肿瘤中也发挥着积极作用，其作用方式与先前认为的不同。这一发现与长期以来的假设相矛盾，即该受体在KRAS肿瘤中没有治疗相关性突变。”
通过使用所谓的肿瘤类有机物，即从特定小鼠模型中分离出的结肠癌细胞制成的小肿瘤，研究团队能够证明EGFR的去除对癌细胞的代谢有着深远的影响。这些细胞以完全不同的方式处理糖和氨基酸，这表明KRAS突变肿瘤存在新的脆弱性。此外，EGFR阻断激活了与KRAS突变的结直肠癌（CRC）患者更长生存期相关的特定基因特征。
基因可以发挥关键作用
EGFR以前被认为是KRAS突变肿瘤的无效治疗靶点。然而，代谢分析现已表明，大肠有机物中EGFR的阻断减缓了糖代谢（糖酵解），并导致肿瘤细胞转而转化为谷氨酰胺，这是细胞代谢的一个根本性变化。与此同时，关键的生长信号传导途径显著减弱。同样令人惊讶的是，所观察到的细胞尺寸的缩小、干细胞特征的激活以及已知参与CRC发展的Wnt信号通路的激活，这表明肿瘤细胞对EGFR阻断反应具有替代性发展程序。Smoc2基因被发现在这些过程中起着关键作用：它负责细胞新陈代谢的重组和激活新的信号网络。通过分析广泛的患者数据集，研究人员还能够表明，已识别的基因特征与KRAS突变的CRC患者更好的生存相关。
当前做法受到质疑
这些发现为EGFR为什么在KRAS突变肿瘤中也发挥作用提供了一个机制性解释，并对目前将此类患者排除在EGFR靶向治疗之外的做法提出了质疑。同时，他们加强了开发未来阻断EGFR和KRAS的联合疗法的方法。尽管临床试验仍在等待中，但数据显示，KRAS突变的CRC可能比以前认为的更容易治疗。研究负责人、维也纳医大大学癌症研究中心主任Maria Sibilia强调：“这项研究表明，批判性地质疑假设是多么重要，尤其是在目前缺乏有效治疗的疾病中。”
