通过单原子纳米酶调控细胞能量供应和还原能力诱导肿瘤细胞铁死亡的研究

推荐 为解决肿瘤细胞因高能量需求而对去铁死亡（Disulfidptosis）更为敏感的问题，研究人员开发了一种由铜单原子纳米酶（CuSAE）和葡萄糖氧化酶（GOx）组成的纳米酶混合物。研究表明，该混合物通过切断细胞的能量供应和还原能力，有效诱导肿瘤细胞发生去铁死亡，并在小鼠体内显示出高效的抗肿瘤效果和低系统性毒性。这一策略为肿瘤治疗提供了新的途径。

　　

论文解读
肿瘤细胞因其高能量需求和对营养物质的依赖，常常处于一种代谢应激状态。然而，这种状态也为肿瘤治疗提供了独特的靶点。去铁死亡（Disulfidptosis）作为一种新发现的程序性细胞死亡形式，因其对NADPH的依赖性而备受关注。NADPH是细胞内维持氧化还原平衡的重要辅酶，其耗竭会导致细胞内二硫键的异常积累，从而引发去铁死亡。然而，如何有效诱导肿瘤细胞的去铁死亡仍是一个亟待解决的问题。

为此，中国研究人员开发了一种由铜单原子纳米酶（CuSAE）和葡萄糖氧化酶（GOx）组成的纳米酶混合物，旨在通过调控细胞能量供应和还原能力来诱导肿瘤细胞的去铁死亡。CuSAE能够模拟NADPH氧化酶的活性，耗竭细胞内的NADPH，而GOx则通过催化葡萄糖氧化生成过氧化氢（H₂O₂），进一步阻断NADPH的生成途径。两者协同作用，显著增强了去铁死亡的诱导效果。

为了验证这一策略的有效性，研究人员首先在体外实验中评估了GOx/CuSAE对4T1乳腺癌细胞的细胞毒性。结果显示，GOx/CuSAE能够显著抑制细胞增殖，并通过耗竭NADPH和葡萄糖，诱导细胞发生去铁死亡。进一步的机制研究表明，GOx/CuSAE不仅耗竭了NADPH，还通过CuSAE的过氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）活性，生成了大量的羟基自由基（·OH），并耗竭了细胞内的谷胱甘肽（GSH），从而加剧了氧化应激和细胞损伤。

在体内实验中，研究人员通过构建4T1乳腺癌小鼠模型，评估了GOx/CuSAE的抗肿瘤效果。结果显示，GOx/CuSAE显著抑制了肿瘤的生长，并延长了小鼠的生存期。与单独使用GOx或CuSAE相比，GOx/CuSAE表现出更强的抗肿瘤活性，且对小鼠的主要器官没有明显的毒性影响。这表明GOx/CuSAE在体内具有良好的安全性和高效性。

此外，研究人员还通过代谢组学分析，揭示了GOx/CuSAE对肿瘤细胞代谢网络的广泛影响。GOx/CuSAE不仅阻断了NADPH的生成途径，还干扰了氨基酸、核苷酸和脂肪酸的合成，进一步加剧了细胞的代谢紊乱和去铁死亡的发生。

这项研究的重要意义在于，它提供了一种通过纳米酶混合物诱导肿瘤细胞去铁死亡的新策略。GOx/CuSAE通过协同作用，不仅耗竭了细胞内的NADPH，还通过生成大量的活性氧，加剧了细胞的氧化应激和损伤。这一策略为肿瘤治疗提供了新的思路，并有望在未来开发出更高效的抗肿瘤药物。

作者为开展研究用到以下主要关键技术方法：

1. 单原子纳米酶（CuSAE）的合成与表征。
2. 葡萄糖氧化酶（GOx）的共价偶联。
3. 细胞摄取和细胞毒性实验。
4. NADPH和GSH水平的检测。
5. ROS生成和线粒体膜电位变化的评估。
6. 小鼠肿瘤模型的建立和体内抗肿瘤效果评估。

研究结果表明，GOx/CuSAE通过耗竭NADPH和葡萄糖，显著诱导了肿瘤细胞的去铁死亡。CuSAE的POD和GSHOx活性进一步增强了这一效果，通过生成大量的·OH和耗竭GSH，加剧了细胞的氧化应激和损伤。在体内实验中，GOx/CuSAE显著抑制了肿瘤的生长，并延长了小鼠的生存期，且对小鼠的主要器官没有明显的毒性影响。

总之，这项研究通过开发一种由CuSAE和GOx组成的纳米酶混合物，成功诱导了肿瘤细胞的去铁死亡，并在小鼠体内显示出高效的抗肿瘤效果和低系统性毒性。这一策略为肿瘤治疗提供了新的思路，并有望在未来开发出更高效的抗肿瘤药物。