IL-33激活ILC2诱导胰腺癌三级淋巴结构：开启免疫治疗新策略

推荐 胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，免疫治疗响应率低。为突破治疗瓶颈，研究人员聚焦三级淋巴结构（TLS）的形成机制。Amisaki团队发现IL-33激活的2型固有淋巴细胞（ILC2）通过LT信号通路诱导TLS生成，增强抗肿瘤免疫。该研究不仅揭示了TLS形成的关键路径，还开发了人源化候选药物H-rIL-33，为PDAC免疫治疗提供了新靶点。

　　

论文解读
胰腺导管腺癌（PDAC）作为恶性程度最高的消化道肿瘤之一，其五年生存率不足8%，且对传统放化疗及新兴免疫检查点抑制剂均呈现显著耐药性²。这种困境主要源于肿瘤微环境（TME）的高度免疫抑制特性，导致内源性抗肿瘤免疫反应失效。近年研究发现，异位淋巴器官——三级淋巴结构（TLS）的存在与多种癌症患者生存期延长密切相关^4,5，但其形成机制始终未明。为攻克这一难题，日本国立癌症研究中心（National Cancer Center Japan）的Amisaki团队从炎症因子IL-33切入，系统解析了TLS在PDAC中的诱导路径及其免疫调控功能。

关键技术方法
本研究依托单细胞转录组测序技术解析IL-33驱动的细胞异质性，并构建胰腺癌原位小鼠模型验证因果关系。通过基因表达谱关联分析锁定IL-33与TLS标志物的强相关性，结合重组蛋白rIL-33干预实验及转基因动物模型，明确ILC2亚群在TLS形成中的核心作用。

研究结果
IL-33与TLS形成的关联
通过对多中心PDAC队列的基因表达数据分析，研究者发现IL-33表达水平与TLS标志性基因（如LTB）呈正相关。免疫荧光染色证实IL-33⁺细胞主要定位于TLS区域，且高密度IL-33⁺细胞与患者较长生存期显著关联。在IL-33缺陷型（Il33^-/-）小鼠模型中，LTβ受体激活无法诱导TLS生成，而外源性重组IL-33（rIL-33）则能在多种PDAC模型中促进TLS形成，并呈现从淋巴细胞聚集体到初级滤泡的分级成熟特征。

ILC2亚群的鉴定
单细胞测序揭示肿瘤内存在一群共表达ST2和KLRG1的ILC2亚群，其转录组富含LTα、LTβ等淋巴组织形成相关基因。rIL-33处理显著扩增KLRG1⁺ ILC2群体，而敲除ILC2则完全阻断rIL-33诱导的TLS生成。LT信号通路在此过程中发挥关键作用——KLRG1⁺ ILC2通过分泌LTαβ激活表达LTβR的CD11b⁺髓系细胞，后者作为组织者细胞（organizer cells）介导TLS的空间组装。

微生物组迁移机制
跨物种共生小鼠实验证实，rIL-33处理促使供体小鼠肠道菌群失调，上调肠道Il33 mRNA表达。这些微生物信号通过血液循环驱动KLRG1⁺ ILC2迁移至肿瘤部位，甚至在胰腺原位瘤与皮下移植瘤之间建立迁移通路。菌群清除实验进一步证明，微生物组介导的ILC2迁移是TLS形成的必要条件。

临床转化潜力
研究者开发的人源化rIL-33（H-rIL-33）在PDAC模型中重现了鼠源蛋白的生物学效应，显著增加肿瘤内KLRG1⁺ ILC2浸润并促进TLS形成。值得注意的是，人类PDAC样本同样检测到LT⁺ KLRG1⁺ ILC2的存在，且其转录特征与TLS活性呈正相关，提示该通路具备临床转化可行性。

研究意义
本研究首次系统阐明IL-33/ILC2/LT轴驱动TLS形成的分子机制，不仅揭示了慢性炎症与抗肿瘤免疫之间的桥梁，更为PDAC治疗开辟了新方向。H-rIL-33作为潜在治疗药物，其临床前有效性验证为后续临床试验奠定了基础。未来研究需聚焦于：①确认人类ILC2亚群的异质性特征；②解析微生物组与免疫系统的互作网络；③开展I期临床试验评估H-rIL-33的安全性与疗效。该发现有望突破PDAC免疫治疗困境，推动个性化肿瘤疫苗与微环境重塑疗法的发展。