靶向PCLAF通过调控Wnt/β-catenin和p53通路抑制子宫内膜癌进展的机制研究

本研究针对子宫内膜癌(EC)治疗靶点匮乏的临床困境，通过生物信息学筛选发现PCLAF在EC中异常高表达。团队采用shRNA沉默、转录组测序及裸鼠成瘤实验，首次揭示PCLAF通过激活Wnt/β-catenin通路并抑制p53通路促进EC进展，为EC诊断和治疗提供新靶点。

　　

子宫内膜癌作为全球女性第六大高发恶性肿瘤，在发达国家发病率持续攀升，尤其晚期患者中位生存期仅12-15个月。现有治疗手段对转移复发患者效果有限，亟需揭示新的分子机制。PCNA钳位关联因子(PCLAF)在多种肿瘤中异常表达，但其在EC中的作用仍是未解之谜。兰州大学第一医院团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究，首次系统阐明了PCLAF通过双重调控Wnt/β-catenin和p53信号网络驱动EC发展的分子机制。

研究团队运用多组学技术开展系统性探索：通过GSE63678和TCGA数据库筛选EC枢纽基因；采用qRT-PCR和Western blot验证PCLAF表达；利用CCK-8、EdU、Transwell等技术检测细胞功能；结合转录组/蛋白组测序解析通路机制；最后通过裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

3.1节通过生物信息学从435个差异基因中锁定10个枢纽基因，其中PCLAF在EC组织和细胞中显著高表达。3.2节证实PCLAF诊断EC的AUC达0.991。3.3节发现沉默PCLAF可抑制Ishikawa和HEC-1B细胞的增殖、迁移和侵袭能力。3.4节通过流式细胞术揭示PCLAF敲除导致G1期阻滞和线粒体膜电位下降。3.5-3.6节机制研究表明，PCLAF沉默可下调WNT3A/5A、β-catenin等Wnt通路蛋白，同时上调p-p53、BAX等p53通路效应分子。3.7节采用ICG001和Tenovin-6分别逆转了PCLAF过表达对两条通路的影响。3.8节体内实验证实PCLAF敲除可使肿瘤体积缩小61.7%。

这项研究创新性发现PCLAF作为EC的新型致癌因子，通过"Wnt/β-catenin通路激活-p53通路抑制"的协同作用模式促进肿瘤发展。特别值得注意的是，PCLAF能同时调控CyclinD1和BCL2这两个关键节点分子，提示两条通路存在交叉对话。尽管TCGA数据分析未显示PCLAF与预后显著相关，但其卓越的诊断效能(AUC>0.99)和明确的机制证据，使其成为EC诊疗极具潜力的双功能靶标。该成果不仅为EC分子分型提供新标志物，更为开发靶向PCLAF的联合治疗策略奠定理论基础。