脓毒症中乳酸通过下调 CD40LG 及 SOCS3 介导的 JAK1/STAT3 通路抑制 T 细胞活化

为探究乳酸对脓毒症患者免疫细胞及激酶的影响，研究人员分析脓毒症与对照组差异表达基因，发现 lrDEGs 与 krDEGs 强相关，确定 CD40LG 和 SOCS3 为关键调控因子。实验表明乳酸通过下调 CD40LG、抑制 JAK/STAT3 通路抑制 T 细胞活化，为脓毒症诊疗提供新方向。

　　脓毒症是由感染引起的宿主免疫反应失调综合征，常伴随持续过度炎症与免疫抑制，严重威胁全球公共健康。血清乳酸水平是脓毒症严重程度的预后生物标志物，但其对脓毒症患者生理状态的影响及与免疫细胞活动的关联尚不明确。此前研究虽揭示乳酸在肿瘤微环境中可激活免疫抑制通路、影响 T 细胞功能，也发现脓毒症进展中乳酸和激酶水平均有显著变化，但少有研究探讨乳酸是否通过改变激酶表达影响免疫细胞活性。在此背景下，同济大学医学院附属上海第四人民医院的研究人员开展相关研究，旨在阐明乳酸在脓毒症免疫调节中的作用机制，其成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。该研究为脓毒症的病理机制解析及治疗靶点开发提供了新视角。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：从 GEO 数据库获取脓毒症患者（GSE154918）和健康对照的转录组数据，运用 limma 包进行差异表达基因（DEGs）筛选，以 | log?(fold change)|>1 且调整后 P 值 < 0.05 为阈值；通过 CytoHubba 算法和加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定枢纽基因；利用 xCell 评估脓毒症患者异常免疫状态；最后通过细胞实验验证关键基因功能。

脓毒症中 lrDEGs 与 krDEGs 的强相关性

基于上述筛选标准，研究在脓毒症患者与对照组间鉴定出 998 个 DEGs，其中 538 个上调、460 个下调。从 294 个乳酸相关基因（LRGs）和 3121 个激酶相关基因（KRGs）中，筛选出 11 个乳酸相关差异表达基因（lrDEGs）和 213 个激酶相关差异表达基因（krDEGs），且所有 lrDEGs 及 91 个 krDEGs 在脓毒症患者中呈上调状态。t 分布随机邻域嵌入分析显示，脓毒症组中 lrDEGs 与 krDEGs 的相关性显著强于对照组，提示乳酸与激酶表达变化在脓毒症中存在密切关联。

枢纽基因的鉴定及与 T 细胞功能的关联

通过 CytoHubba 和 WGCNA 分析，研究确定了 8 个枢纽基因。进一步分析发现，这些枢纽基因中 lrDEGs（或 krDEGs）与 T 淋巴细胞评分的相关性尤为显著，提示其在 T 细胞功能调控中可能发挥关键作用。其中，CD40LG（CD40 配体）和 SOCS3（细胞因子信号抑制因子 3）被确定为 T 细胞功能的关键调节因子，且与 lrDEGs 密切相关，暗示二者可能是乳酸影响 T 细胞功能的重要中介。

细胞实验验证乳酸对 T 细胞活化的抑制机制

细胞水平实验表明，乳酸可通过下调 CD40LG 表达，并抑制 SOCS3 介导的 JAK1/STAT3 通路，进而抑制 T 细胞活化。这一结果从功能层面证实了 CD40LG 和 SOCS3 在乳酸诱导的 T 细胞抑制中的核心作用，明确了 JAK-STAT 信号通路在该过程中的关键地位。

研究结论表明，脓毒症中乳酸诱导的 T 淋巴细胞活化抑制与激酶相关基因表达改变相关。升高的乳酸水平通过下调 CD40LG 和 SOCS3 表达，抑制 JAK1/STAT3 信号通路，从而导致 T 细胞功能抑制。该研究首次在脓毒症模型中揭示了乳酸通过调控激酶相关基因及 JAK-STAT 通路抑制 T 细胞功能的机制，填补了乳酸在脓毒症免疫调节领域的机制空白。研究结果不仅深化了对脓毒症病理生理过程的理解，还为靶向 CD40LG/SOCS3/JAK1/STAT3 通路开发脓毒症治疗药物提供了理论依据，同时为基于乳酸水平的脓毒症免疫状态评估及个体化治疗策略制定提供了新方向。