锌介导金属免疫疗法同步清除口腔鳞癌肿瘤细胞与牙龈卟啉单胞菌

推荐 为解决口腔鳞癌（OSCC）中锌稳态失调与牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）感染协同促进肿瘤进展的难题，研究人员开发了PYT@ZIF8@siRNA纳米颗粒。该策略通过锌过载诱导线粒体自噬杀伤肿瘤细胞，破坏细菌膜结构清除P. gingivalis，并激活抗肿瘤免疫应答。实验显示其可重塑免疫抑制微环境，与PD-1阻断剂联用显著增强抑癌效果，为OSCC精准治疗提供新思路。

　　

论文解读
口腔鳞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）作为头颈部鳞癌的主要亚型，其治疗难点在于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的复杂性。近年研究揭示，锌离子稳态失衡与OSCC进展密切相关，而口腔特有的微生物群落——尤其是牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P. gingivalis）——通过代谢重编程进一步加剧肿瘤恶性转化。传统疗法难以兼顾肿瘤细胞与病原菌的双重清除，亟需开发新型治疗策略。

针对这一挑战，中山大学研究人员构建了PYT@ZIF8@siRNA纳米颗粒系统。该系统以锌基金属有机框架ZIF-8为载体，负载锌离子载体吡啶硫酮（Pyrithione, PYT）及SLC30A1 siRNA。实验表明，PYT通过破坏细胞膜选择性摄取锌离子，结合SLC30A1基因沉默阻断锌外排，实现肿瘤细胞内锌超载。研究显示，锌过载引发线粒体功能障碍及促死亡线粒体自噬（mitophagy），导致OSCC细胞凋亡；同时破坏P. gingivalis的膜结构并诱发活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）爆发，实现细菌清除。

在免疫调节层面，PYT@ZIF8@siRNA通过诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）激活树突状细胞（Dendritic Cell, DC）成熟，并逆转P. gingivalis介导的TME免疫抑制状态。联合程序性死亡受体-1（Programmed Death-1, PD-1）阻断治疗时，该系统显著促进细胞毒性T淋巴细胞浸润，重塑抗肿瘤免疫网络。动物实验证实，PYT@ZIF8@siRNA可抑制口腔癌前病变进展，并在荷瘤小鼠模型中展现协同抑癌效果。

关键技术方法
本研究采用纳米材料工程化策略，构建了具有肿瘤靶向性的ZIF-8基复合纳米颗粒。通过siRNA基因沉默技术与金属离子载体联用，实现锌稳态干预与细菌杀伤的双重功能。体内实验依托OSCC原位移植瘤模型及P. gingivalis感染模型验证疗效。

研究结论与意义
该研究首次证实锌介导的金属免疫疗法可通过同步清除肿瘤细胞与病原菌重塑TME。PYT@ZIF8@siRNA纳米系统不仅直接杀伤OSCC细胞并清除P. gingivalis，更通过ICD效应激活系统性抗肿瘤免疫应答。其联合PD-1阻断治疗策略为耐药性OSCC提供了潜在解决方案，相关成果发表于《Biomaterials》，标志着金属免疫疗法在精准医学领域的重要突破。

研究局限性在于需进一步优化纳米颗粒的体内代谢动力学，并探索其他口腔共生菌对治疗效果的影响。未来研究可拓展至其他金属离子（如铜、锰）介导的免疫调控机制，推动基于微生物-金属互作的跨学科抗癌疗法发展。