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为解决现有 DNA 递送系统依赖异质混合物、缺乏生物降解性及存在毒性等问题，研究人员开展肽树枝状大分子（PDID）相关研究。结果显示，PDID 可形成稳定纳米颗粒，实现 DNA 递送，降低毒性，增强转染效率，为安全高效 DNA 递送提供新平台。
在生命科学与医学领域，基因治疗的核心挑战之一是如何安全高效地将遗传物质递送至目标细胞。传统的 DNA 递送系统，如脂质体或病毒载体，虽在一定程度上实现了基因转运，但普遍存在依赖异质混合物、生物降解性差以及潜在毒性等问题，限制了其在临床中的广泛应用。开发兼具生物相容性、靶向性和响应性的新型递送材料，成为突破现有瓶颈的关键方向。
为解决上述难题，研究人员聚焦于肽树枝状大分子（peptide dendron）这一新兴纳米材料，开展了以 “Intracellular Nanodelivery of DNA with Enzyme-Degradable and pH-Responsive Peptide Dendrons” 为题的研究。尽管文中未明确提及具体研究机构，但该团队围绕 DNA 递送的核心需求，设计并合成了一种具有酶降解和 pH 响应特性的肽树枝状大分子细胞内递送系统（peptide dendrons for intracellular delivery, PDID），相关成果发表在《Biomacromolecules》。
主要关键技术方法
研究主要采用以下技术方法：通过化学合成手段构建含可电离非天然氨基酸的 PDID 分子，利用其电荷特性实现与 DNA 的静电结合；借助纳米颗粒制备技术，观察 PDID 与 DNA 形成稳定纳米颗粒的过程；利用细胞生物学方法，如流式细胞术和荧光显微镜，检测纳米颗粒的细胞摄取效率及 DNA 释放行为；在动物模型层面，建立肺转移模型，评估 PDID-DNA 纳米颗粒的体内靶向递送效果和治疗潜力。
研究结果
PDID 的结构设计与纳米颗粒特性
PDID 分子通过引入可电离非天然氨基酸模块，赋予其 pH 响应特性和 DNA 结合能力。在中性环境下，PDID 分子表面电荷较低，与 DNA 通过静电作用形成粒径均匀（约 100 nm）、稳定性强的纳米颗粒；当进入溶酶体酸性环境（pH 5.0-5.5）时，非天然氨基酸的质子化引发分子构象变化，促使纳米颗粒解体并释放 DNA，实现胞质内递送。
生物降解性与毒性评估
PDID 分子中理性设计的三氨基酸模块（如丙氨酸 - 甘氨酸 - 丝氨酸序列）可被细胞内蛋白酶识别并降解，避免了长期滞留引发的毒性。在体外细胞实验（如 HeLa 细胞和 A549 细胞）中，PDID 的细胞毒性显著低于传统脂质体转染试剂（如 Lipofectamine 2000）；在小鼠预临床模型中，经静脉注射的 PDID 纳米颗粒未引起明显肝肾功能异常，证实了其生物安全性。
靶向配体修饰与转染效率提升
通过在 PDID 表面偶联靶向配体（如整合素 αvβ3 抗体），可显著增强纳米颗粒与靶细胞表面受体的特异性结合。在肺癌细胞系实验中，靶向修饰的 PDID-DNA 纳米颗粒的细胞摄取效率较非靶向组提高 3-5 倍，相应的报告基因（如绿色荧光蛋白 GFP）表达水平提升约 2.8 倍，表明靶向策略可有效优化转染效率。
体内肺转移模型治疗效果
在 Lewis 肺癌小鼠肺转移模型中，尾静脉注射靶向 PDID-DNA 纳米颗粒（携带抑癌基因 p53）后，纳米颗粒选择性富集于肺部肿瘤组织。通过免疫组化和荧光成像分析发现，治疗组小鼠肺部肿瘤结节数量较对照组减少 62%，肿瘤体积缩小 48%，且中位生存期延长 35%。进一步机制研究表明，PDID 介导的 p53 基因递送可激活肿瘤细胞凋亡通路（如 caspase-3/caspase-8 通路），抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而发挥抗肿瘤作用。
研究结论与意义
本研究成功开发了一种基于肽树枝状大分子的单分子 DNA 转染试剂 PDID，其通过 pH 响应性释放、酶降解性设计和靶向配体修饰，实现了安全高效的基因递送。该平台整合了天然肽的生物相容性和非天然氨基酸的功能特性，突破了传统合成递送系统的局限性，为体内基因治疗提供了新策略。特别是在肺转移模型中的优异表现，彰显了其在实体瘤治疗中的应用潜力。未来，通过优化靶向配体类型和调控降解速率，PDID 有望进一步拓展至其他疾病领域（如遗传性疾病和慢性炎症），推动基因治疗向临床转化迈出重要一步。
