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本综述聚焦极光激酶（Aurora kinases）家族，系统阐述其在有丝分裂调控中的核心作用，分析 AURKA/B 过表达与多种癌症（如胃肠癌、肺癌等）的关联，探讨极光激酶抑制剂（AKIs）及新一代 PROTAC 降解剂的临床进展与耐药机制，为癌症靶向治疗提供新方向。
极光激酶家族的结构与功能
极光激酶家族属于丝氨酸 / 苏氨酸激酶，包含 A、B、C 三个成员，氨基酸序列长度为 309-403aa，人类中三者同源性约 60%，且在物种间高度保守。
AURKA 在有丝分裂进入、中心体发育、分离、染色体排列及胞质分裂等过程中不可或缺。其通过招募 CDK1-CyclinB1 复合物调控有丝分裂进入，该复合物是有丝分裂进入的主要启动因子，作为 M 期促进因子亚基，CDK1 至关重要。
AURKA 和 AURKB 通过磷酸化多种底物调控有丝分裂中的关键过程。其中，转化酸性卷曲螺旋蛋白 3（TACC3）是 AURKA 研究较深入的底物，其通过将微纺锤体蛋白（Msps）/XMAP215 招募至中心体，在纺锤体组装和稳定中起关键作用。AURKA 对 TACC3 的磷酸化促使其定位于中心体。
极光激酶在癌症中的作用
AURKA/B 的过表达与多种癌症相关，包括但不限于胃肠道、肺、肝、卵巢、宫颈、前列腺和乳腺癌等。其过表达机制多样，包括基因扩增、微小 RNA（miRNA）上调、转录和转录后修饰等。在转录水平，AURKA 的正向调节因子包括 E4TF1、表皮生长因子（EGF）等。
极光激酶在多种癌症治疗中的关键作用
当前癌症治疗根据患者基因组和表观基因组亚型及癌症分期制定，涵盖手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等。过去几十年癌症研究进展显著，多种治疗方案的应用使许多曾被视为致命的诊断变得更易管理甚至可治愈。然而，携带 AURKA/B 突变的癌症患者情况特殊。
极光激酶作为有前景的治疗靶点
AURKA 和 AURKB 在视网膜母细胞瘤基因（RB1）缺失的癌症中至关重要。RB1 功能丧失突变在多种癌症中常见，如小细胞肺癌（SCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）。SCLC 占肺癌的 15%，几乎总是与 RB1 和 TP53 失活突变相关。在一项旨在鉴定与 RB1 缺失具有合成致死作用药物的筛选研究中发现……
靶向极光激酶的小分子激酶抑制剂
靶向极光激酶最有前景的策略之一是利用小分子激酶抑制剂，其可特异性抑制激酶以抑制癌症增殖。ATP 结合口袋由多个区域组成，包括疏水区域、腺嘌呤区域、糖区域和磷酸盐结合区域。小分子激酶抑制剂通过阻止 ATP 与……
新一代极光激酶靶向治疗
AURKA 降解剂是靶向癌症治疗的一项有前景的进展，其利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和其他降解策略清除细胞中的 AURKA。与常面临耐药性和脱靶效应的传统抑制剂不同，降解剂利用泛素 - 蛋白酶体系统完全去除 AURKA，从而消除其催化和非催化功能，包括支架作用和蛋白质 - 蛋白质相互作用。
讨论
数十年来，极光激酶因其在细胞周期调控、有丝分裂进程和基因组稳定性中的关键作用，被公认为癌症治疗中有前景的治疗靶点。对极光激酶，尤其是 A 和 B 的抑制，已在多种癌症类型的临床前研究中显示出显著疗效，因此具有较高的临床转化潜力。尽管已有多种极光激酶抑制剂进入临床试验……
CRediT 作者贡献声明
Sua Chung：撰写 — 评审与编辑，撰写 — 原始草案。Ella Sperier：撰写 — 评审与编辑，撰写 — 原始草案。Kevin Graciano：撰写 — 评审与编辑，撰写 — 原始草案。Xiaoping Hu：撰写 — 评审与编辑，撰写 — 原始草案，可视化，调查，数据管理。Hua Guo：撰写 — 评审与编辑，概念形成。Jia Xu：撰写 — 评审与编辑，撰写 — 原始草案，可视化，监督，资金获取，数据管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究部分得到阿拉巴马大学伯明翰分校 Heersink 医学院启动基金和影响奖（授予 J. Xu）以及阿拉巴马州乳腺癌研究基金会（授予 J. Xu）的支持。
