靶向CD73-腺苷通路协同抗PD-L1免疫治疗增强膀胱癌疗效的机制研究

为解决膀胱癌(BCa)免疫检查点抑制剂(ICI)耐药难题，葡萄牙科英布拉大学团队开展CD73-腺苷通路(AP)与PD-L1协同阻断研究。通过原位膀胱癌小鼠模型证实，CD73抑制剂AB680可显著增强抗PD-L1疗效，实现38%完全缓解率，并降低肿瘤浸润性Treg比例。该研究为克服ICI耐药提供了新靶点组合策略。

　　

膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，其中转移性膀胱癌虽然仅占5%病例，却导致22万例年死亡。尽管PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂改变了晚期膀胱癌治疗格局，但70-80%患者面临原发耐药困境。肿瘤微环境(TME)中腺苷通路的异常激活被认为是重要耐药机制，该通路通过CD39/CD73酶级联反应将胞外ATP转化为免疫抑制分子腺苷，进而抑制T细胞功能、促进调节性T细胞(Treg)增殖。然而，膀胱癌中CD73的生物学作用存在争议，有研究显示其高表达反而与较好预后相关，这与多数癌症的研究结果相悖。

葡萄牙科英布拉大学医学院的研究团队在《Biomedicine》发表重要成果，通过建立免疫健全的MB49原位膀胱癌小鼠模型，系统评估了靶向腺苷通路关键酶CD39/CD73与抗PD-L1联合治疗的协同效应。研究采用生物发光成像(BLI)动态监测肿瘤进展，结合流式细胞术分析外周及肿瘤浸润免疫细胞亚群，并通过免疫组化全面表征腺苷通路相关分子表达谱。

研究结果部分：

3.1 腺苷通路在MB49膀胱癌模型中被激活
建立的原位模型成功模拟临床特征，94%动物形成侵袭性肿瘤。免疫分析显示肿瘤细胞高表达CD39(44%)、CD73(38%)及腺苷受体A2AR(66%)/A2BR(36%)，CD8⁺T细胞中CD39表达高达82%。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)显著升高，提示系统性免疫失调。

3.2 MB49肿瘤对抗PD-L1治疗呈现异质性反应
58%动物对单药治疗表现良好应答(GR)，但无完全缓解案例。GR组肿瘤CD39表达显著高于不良应答组(PR)，且外周血CD73⁺CD8⁺T细胞比例降低，NLR比值改善，提示CD73可能参与耐药。

3.3 CD39共靶向未增强抗PD-L1疗效
POM-1抑制CD39未能改善治疗效果，联合组肿瘤重量(781mg)与单药组(572mg)无显著差异。流式分析显示CD39抑制反而减少CD4⁺T细胞浸润，表明CD39在膀胱癌免疫调控中的作用有限。

3.4 CD73阻断显著提升抗PD-L1疗效
AB680抑制CD73使37.5%动物达完全缓解，部分应答者肿瘤重量降低36%。机制上，联合治疗使肿瘤浸润CD8⁺Treg减少82%，外周CD8⁺T细胞增加，且CD73⁺CD8⁺效应T细胞亚群扩增。

讨论与结论指出，该研究首次在原位膀胱癌模型中证实CD73而非CD39是克服PD-L1耐药的关键靶点。不同于其他癌种，膀胱癌中CD73主要通过调节T细胞功能而非肿瘤细胞自主作用介导免疫抑制。联合治疗通过双重机制起效：一方面阻断腺苷介导的Treg免疫抑制，另一方面可能通过影响CD73⁺CD8⁺效应T细胞功能。该发现为临床开展CD73抑制剂(如AB680)与ICI联合治疗提供理论依据，目前相关策略已在非小细胞肺癌进入III期临床试验，本研究有力支持其在膀胱癌领域的转化探索。研究局限性包括MB49模型不能完全模拟人类疾病异质性，以及缺乏治疗过程中动态免疫监测数据。未来需在患者来源异种移植(PDX)模型等更接近临床的体系中验证该策略，并深入探索CD73调控膀胱癌免疫代谢的具体分子机制。