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为解决鼻病毒（RV）感染治疗难题，研究人员开展 pleconaril 与 OBR-5-340 联合抗 RV 研究。通过体外 6×6 浓度矩阵分析及多种模型协同分析，发现二者可形成三元复合物，增强疗效、扩大抗病毒谱，为广谱抗 RV 治疗提供新方向。
鼻病毒（RV）作为引发普通感冒、支气管炎等呼吸道疾病的主要病原体，其高变异性和血清型多样性给抗病毒药物研发带来巨大挑战。现有衣壳结合抑制剂如 pleconaril 虽能靶向病毒衣壳蛋白 VP1 的保守疏水口袋，但其对部分 RV 株不敏感且存在药物相互作用风险，而新型抑制剂 OBR-5-340 虽作用于 VP1 口袋入口附近且安全性较好，单药治疗仍面临谱窄问题。因此，开发兼具高效性与广谱性的联合治疗策略成为迫切需求。
来自国外的研究人员针对这一难题，开展了 pleconaril 与 OBR-5-340 联合抗 RV 的研究。他们通过体外实验和分子模拟，揭示了两种药物协同作用的机制及疗效优势，相关成果发表在《Biomedicine》。
研究采用的关键技术方法包括：①细胞病变效应（CPE）抑制实验，在 HeLa 细胞中评估单药及联合用药对 9 种不同 RV 株（涵盖 pleconaril 敏感 / 不敏感、OBR-5-340 敏感 / 不敏感类型）的抗病毒活性，通过 6×6 浓度矩阵分析确定协同作用浓度范围；②Loewe 加和性、Bliss 独立性、最高单药（HSA）和零相互作用效能（ZIP）等多种协同分析模型，系统评估药物组合效应；③分子动力学（MD）模拟，构建 VP1 与两种药物的三元复合物模型，分析其结合模式及稳定性。
3.1 药物联合研究揭示协同相互作用
通过 CPE 抑制实验发现，pleconaril 与 OBR-5-340 在特定浓度下对多种 RV 株表现出显著协同效应。例如，对 pleconaril 不敏感但 OBR-5-340 敏感的 RV-B5、RV-B48 等株，联合用药可增强 CPE 抑制率；对两者均敏感的 RV-A8、RV-B17 等株，协同评分（＞10）表明疗效显著优于单药。不同协同模型显示，Bliss 和 ZIP 模型结果一致性最高，证实协同作用的可靠性。但高浓度 pleconaril（如≥4.38 μM）或 OBR-5-340（70 μM）可能引发拮抗效应，提示剂量优化的重要性。
3.2 分子动力学模拟解释协同机制
MD 模拟显示，pleconaril 结合 VP1 疏水口袋深部，OBR-5-340 结合口袋入口附近，两者通过疏水相互作用和氢键形成稳定三元复合物，模拟 “拉长” 的抑制剂分子，增强对 VP1 构象的锁定。该复合物未破坏口袋入口环区结构，且结合距离仅增加约 1 ?，表明双药共结合具有空间兼容性。对 RV-A16（pleconaril 敏感）和 RV-B5（pleconaril 不敏感）的模拟进一步验证，三元复合物形成与病毒株敏感性无关，为广谱协同提供结构基础。
研究证实，pleconaril 与 OBR-5-340 通过形成 VP1 - 药物三元复合物，实现抗 RV 疗效的协同增强与抗病毒谱的扩大。这种双药联合策略不仅突破了单药敏感性限制，还通过非共价相互作用稳定复合物，规避了共价结合的潜在毒性风险。该发现为鼻病毒及其他肠道病毒感染的治疗提供了新范式，后续需在呼吸道类器官模型及人体挑战试验中进一步验证，并探索其在肠病毒 71 型、D68 型等临床相关病毒中的应用潜力。此外，结合药代动力学模型优化给药方案，有望推动该联合疗法向临床转化，为解决 RV 感染治疗困境开辟新路径。
