《Parthenolide与S63845协同克服黑色素瘤对MEK1/2抑制剂获得性耐药的研究》

推荐 为解决黑色素瘤患者在接受BRAFV600/MEK抑制剂治疗后产生获得性耐药的问题，研究人员开展了Parthenolide与BH3 - mimetics联合使用的主题研究。结果显示，Parthenolide与S63845协同可诱导黑色素瘤细胞大量凋亡，该研究为耐药黑色素瘤治疗提供了新策略，意义重大。

　　

论文解读
黑色素瘤作为全球性的健康难题，一直是医学领域关注的焦点。尽管BRAF^V600/MEK抑制剂以及免疫检查点抑制剂的出现，极大地提升了晚期黑色素瘤患者的生存质量与生存期，但令人遗憾的是，大部分患者最终会因获得性耐药而病情进展。深入探究其背后的原因，发现黑色素瘤细胞的表型可塑性和异质性是导致耐药的重要因素。为了寻找新的治疗靶点以延长患者的生存期，众多大规模临床试验不断开展，然而，这些试验结果与BRAF/MEK抑制剂相比，并未显著改善治疗效果。有研究指出，在临床治疗过程中，药物浓度的波动可能会使癌细胞产生周期性的脆弱性。基于此，具有多种生物活性的药物或许能成为对抗BRAF/MEK抑制剂耐药黑色素瘤的新策略。

来自波兰的研究人员针对这一问题展开了深入研究。他们选用了parthenolide与BH3 - mimetics（包括ABT - 199、ABT - 263和S63845）进行联合使用，以探究其在不同表型的耐药黑色素瘤细胞中的效果。研究结果表明，parthenolide与S63845协同作用能够诱导耐药黑色素瘤细胞大量凋亡，而与其他BH3 - mimetics联合使用的效果相对较弱。

研究人员采用了多种先进的技术方法开展研究。首先，他们运用了酸磷酸酶活性（APA）测定法，通过检测细胞代谢活性来反映细胞的存活情况。其次，利用流式细胞术对细胞进行染色和分析，以此确定细胞的凋亡情况。再者，借助蛋白质印迹法（Western blotting）检测相关蛋白的表达水平，从而深入了解药物作用机制。此外，还运用了实时荧光显微镜技术监测caspase - 3/7的激活情况。

在研究中，研究人员使用了六种不同的实验模型，包括两种trametinib耐药的黑色素瘤细胞系（TRAR）及其在无trametinib培养下的细胞系（DH），以及它们的药物敏感对照细胞系（DMBC）。通过这些模型，研究人员深入探讨了parthenolide与BH3 - mimetics联合使用的效果。

研究结果清晰地表明，parthenolide能够降低NF - κB的活性以及MITF的水平，进而抑制细胞增殖并诱导细胞衰老。然而，它单独使用时并不能有效触发大量细胞的凋亡。当parthenolide与BH3 - mimetics联合使用时，尤其是与S63845联合，能够显著增强细胞凋亡的诱导效果。从机制上来说，parthenolide与S63845联合使用可以减少MCL - 1的蛋白水平，同时上调促凋亡蛋白NOXA的水平，并且能够防止S63845诱导的NOXA蛋白水平降低。

在药物组合的协同作用方面，通过HSA模型分析发现，parthenolide与S63845的组合在所有研究的细胞系中均表现出协同作用，HSA协同评分均大于10。此外，研究还发现，parthenolide与S63845需要同时使用才能达到最佳效果，先使用parthenolide预处理再加入S63845的效果不如同时使用。

这项研究具有重要的意义。首先，它为黑色素瘤的治疗提供了新的思路和策略。目前，针对BRAF/MEK抑制剂耐药黑色素瘤的治疗手段有限，而parthenolide与S63845的联合使用为解决这一问题提供了可能。其次，该研究深入揭示了药物作用的分子机制，有助于进一步理解黑色素瘤细胞的耐药机制以及凋亡调控网络。再者，从临床应用的角度来看，虽然parthenolide存在水溶性差和口服生物利用度低的问题，但随着纳米药物递送系统等相关技术的发展，有望克服这些限制，使parthenolide/S63845组合应用于临床治疗成为可能。这一研究成果为未来黑色素瘤的治疗提供了新的方向和希望，具有广阔的应用前景和重要的临床价值。