人源tau蛋白片段tau306–311：一种无外源芳香基团的可注射水凝胶材料的发现与应用

针对生物医学应用中含非天然芳香基团水凝胶的安全隐患，研究人员聚焦天然淀粉样肽段，发现人tau蛋白片段VQIVYK（tau306–311</sup）在PBS中可瞬间形成水凝胶，无需有机溶剂辅助。该肽段兼具生物相容性与高效凝胶能力，为药物递送、细胞培养支架等应用提供了新策略。

　　

论文解读

在生物医学领域，水凝胶因其高含水量和仿生特性成为理想的药物载体和组织工程支架。然而，现有肽类水凝胶剂多依赖外源芳香基团（如芴、萘）驱动自组装，这些非天然成分可能引发免疫反应或细胞毒性。更棘手的是，天然肽类凝胶剂往往需要复杂设计或有机溶剂（如HFIP）预处理，严重限制了临床应用。如何找到既无需化学修饰、又能生理条件下自发凝胶的天然肽段，成为领域内亟待突破的瓶颈。

印度理工学院的研究团队独辟蹊径，从人tau蛋白的淀粉样核心区入手，发现其六肽片段VQIVYK（tau^306–311）能完美满足上述需求。该肽段在纯水中保持溶解状态，一旦接触生理盐浓度环境（如PBS或细胞培养基）即发生“秒级”凝胶化。这种盐触发机制源于其平行β-折叠（parallel in-register β-sheet）特性：带电荷残基（如Lys）在盐离子屏蔽静电斥力后，促使芳香残基（Tyr、Phe）通过π-π堆积快速组装成纳米纤维网络。值得注意的是，仅当肽段两端乙酰化/酰胺化（Ac-PHF6）时才表现凝胶能力，游离形式则无此特性，揭示了末端修饰对自组装的关键调控作用。

研究采用固相肽合成（SPPS）制备目标肽段，通过高效液相色谱（HPLC）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）验证纯度。透射电镜（TEM）直观展示了纳米纤维的三维网络结构，硫黄素T（ThT）荧光实验证实了β-折叠构象的形成。生物学评价显示，该水凝胶能负载小分子染料（如罗丹明B）并支持哺乳动物细胞生长，证实其作为药物缓释载体和细胞培养支架的潜力。

结果解析

1. 材料特性：Ac-PHF6在20 mM浓度下可使PBS瞬间凝胶化，储能模量（G'）达10³ Pa量级，远高于常见合成凝胶剂。
2. 结构基础：晶体学数据显示，VQIVYK通过平行β-折叠形成“面对面”堆叠，Tyr侧链的羟基参与分子间氢键网络。
3. 生物相容性：与含Fmoc基团的凝胶不同，Ac-PHF6降解产物未引发细胞坏死，符合医用材料安全性要求。

结论与展望
该研究首次揭示了tau蛋白片段作为天然水凝胶剂的独特价值：其完全来源于人体蛋白序列，规避了外源成分的免疫风险；盐触发的即时凝胶特性特别适合微创注射应用。更深远的意义在于，它为“以天然抗天然”策略提供了范例——利用致病蛋白（如tau）的自组装片段构建治疗材料，颠覆了淀粉样肽仅具毒性的传统认知。未来或可拓展至阿尔茨海默病靶向治疗，如将药物直接包裹于tau源水凝胶中递送至淀粉样斑块部位。论文发表于《Biophysical Chemistry》，为生物材料开发开辟了新方向。