朱砂精碱对G - 四联体的强稳定作用及其机制研究

为解决抗癌药物毒性大、临床应用受限的问题，研究人员开展朱砂精碱（fagaronine）对DNA结构作用的研究。结果显示，它能显著增强多种G - 四联体（G4）构象的稳定性，且对平行G4热稳定作用强。这为开发低毒高效抗癌药物提供了新思路。

　　

论文解读
在癌症治疗领域，寻找高效且低毒的抗癌药物一直是研究热点。目前，一些已知的苯并[c]菲啶类生物碱虽展现出抗癌效果，但高毒性严重限制了其临床应用。因此，寻找具有类似效果但毒性更低的生物碱成为研究方向之一。朱砂精碱（fagaronine）作为一种鲜为人知的苯并[c]菲啶类生物碱，引起了研究人员的关注。它最初从非洲植物Zanthoxylum zanthoxyloides的根中提取，也可合成，存在两种形式，在不同酸碱环境下相互转化。朱砂精碱能与双链DNA相互作用，抑制拓扑异构酶I和II的活性，在小鼠实验中表现出抗疟疾和抗白血病效果。而G - 四联体（G4）作为核酸的非典型二级结构，在富含鸟嘌呤的序列上形成，对DNA转录、翻译和复制等细胞功能有重要影响，还能保护和调节端粒。一些小分子与G4结合可增强其稳定性，减少DNA转录能力并抑制细胞分裂，使得G4结构成为癌症治疗的热门靶点。苯并[c]菲啶类生物碱对G4结构有稳定作用，但朱砂精碱与G4的相互作用尚未深入研究。为此，研究人员开展了此项研究，旨在探究朱砂精碱与各种DNA结构的结合相互作用及稳定效果。

研究人员采用分子荧光光谱、圆二色谱（CD）和核磁共振（NMR）光谱等技术开展研究。首先，通过吸收测量确定朱砂精碱的pK_R⁺值。接着，用CD光谱确定G4结构的折叠方式以及朱砂精碱对其整体形状和稳定性的影响。最后，利用NMR光谱和对接研究深入了解朱砂精碱与平行G4的相互作用。

研究结果表明，朱砂精碱显著增强了所有测试G4构象的稳定性。通过CD光谱分析，研究人员观察到朱砂精碱与不同构象的G4结合后，G4的整体形状和稳定性得到改善。在与Pu22T14T23（相对于c - myc基因启动子区域的序列发生突变）形成的平行G4结构相互作用方面，NMR光谱提供了关于配体与平行G4结构相互作用机制的有价值信息。与文献数据相比，朱砂精碱表现出有记录以来小配体对G4热稳定作用最强的效果之一。而且，在与G4结构结合后，没有显著的构象变化。

这项研究具有重要意义。从药物研发角度看，朱砂精碱对G4结构的强稳定作用为开发新型抗癌药物提供了潜在候选化合物。其较强的热稳定作用可能使它在抑制癌细胞增殖方面具有独特优势。在基础研究方面，深入揭示了朱砂精碱与G4结构的相互作用机制，有助于进一步理解生物碱与核酸的相互作用模式，为后续设计更高效、低毒的药物奠定理论基础。同时，该研究也为其他生物碱与G4结构相互作用的研究提供了参考范例，推动了相关领域的发展。总之，这项研究为癌症治疗药物的研发提供了新的思路和方向，有望在未来开发出更优质的抗癌药物，改善癌症患者的治疗效果。