纤溶酶原激活系统与静脉血栓形成无关性的多维度证据

本研究针对纤溶酶原激活(PA)系统是否具有预防静脉血栓/栓塞(VTE)作用的争议问题，通过人类遗传学登记(HISTORY)、小鼠基因敲除模型(Plg+/+/Plg+/-/Plg-/-)、抗纤溶药物氨甲环酸(TXA)干预及全基因组关联分析(GWAS)等多维度研究，证实PA系统扰动不会增加VTE风险，为抗纤溶药物的临床应用提供了重要安全性证据。

　　

静脉血栓栓塞(VTE)是全球重大健康威胁，传统观点认为纤溶酶原激活(PA)系统是防止血管内血栓形成的天然屏障。然而这一假说长期存在争议：临床使用抗纤溶药物如氨甲环酸(TXA)虽能有效控制出血，但可能抑制PA系统而增加血栓风险，这种潜在副作用严重制约了其临床应用。与此同时，先天性纤溶酶原(Plg)缺乏患者是否更易发生血栓也缺乏明确证据。这种认知空白使得出血与血栓风险的临床权衡陷入两难境地。

为解答这一关键问题，跨国研究团队开展了一项多维度研究。通过分析HISTORY登记系统(临床试验编号NCT03797495)中1型纤溶酶原缺乏患者的临床数据，发现这些患者虽会出现病理性假膜形成，但从未发生自发性VTE。在动物实验中，研究人员构建了Plg^+/+、Plg^+/-和Plg^-/-小鼠模型，采用静脉血栓诱导实验发现，无论24小时还是6小时后检测，血栓质量、有核细胞、血小板或纤维蛋白原含量均无组间差异。更令人意外的是，即使通过TXA在体外和体内实验中实现持续3小时的纤溶酶抑制，血栓形成参数仍无显著改变。在人类遗传学层面，GWAS分析显示PA通路相关基因变异与VTE风险无显著关联，UK Biobank数据库也证实血浆纤溶酶原水平与VTE发生率无关。

关键技术方法包括：1)人类遗传学登记系统(HISTORY)的病例分析；2)基因工程小鼠(Plg^+/+/Plg^+/-/Plg^-/-)血栓模型；3)TXA药效动力学监测；4)全基因组关联分析(GWAS)；5)UK Biobank血浆蛋白组学数据挖掘。

研究结果部分：
<人类遗传学证据>
HISTORY登记数据显示1型纤溶酶原缺乏患者仅表现粘膜病变，无自发性VTE发生，首次在人群层面提示PA系统缺失不导致血栓倾向。

<小鼠基因敲除模型>
通过比较Plg^+/+、Plg^+/-和Plg^-/-小鼠发现，无论部分还是完全缺失纤溶酶原，静脉血栓的各项参数(质量、细胞组成、纤维蛋白沉积)在6小时和24小时时间点均无统计学差异。

<药理学干预研究>
TXA在体外和体内实验中均能剂量依赖性地抑制纤溶酶活性达3小时，但这种药理水平的PA抑制同样未改变血栓形成特征，且TXA在血浆中的持久性远超预期。

<基因组学与蛋白组学>
GWAS分析涵盖所有PA通路相关基因区域，未发现与VTE风险显著相关的变异位点；UK Biobank中超过50万例样本的蛋白检测显示，血浆纤溶酶原浓度与VTE发生率无相关性。

结论与讨论部分指出，这项研究通过基因缺陷人群、动物模型、药物干预和大队列数据分析四个维度，一致证明PA系统并非预防VTE的生理机制。这一发现具有重要临床意义：首先，为TXA等抗纤溶药物的安全使用提供了循证依据，解除了因其潜在促血栓副作用导致的临床使用限制；其次，修正了长期以来关于纤溶系统在静脉血栓中保护作用的错误认知；最后，提示静脉血栓的预防策略应更聚焦于其他病理机制而非PA系统。该研究结果已发表于血液学顶级期刊《Blood》，为血栓与出血疾病的精准防治提供了新的理论基础。