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针对病理性血栓形成中血小板过度活化的问题，研究人员探讨 GAS6/MERTK 信号通路作用。发现天然剪接变体 iMer 作为 GAS6 诱饵受体，可降低 MERTK 磷酸化，抑制人 / 鼠血小板活化及血栓形成，且不延长出血时间，为抗血栓治疗提供新方向。
在生命的长河中，血液如同奔涌的溪流，滋养着全身各处。然而，当这股溪流中出现异常的 “漩涡”—— 血小板过度活化引发的病理性血栓时，却可能成为威胁生命的隐形杀手。心肌梗死、脑卒中等严重疾病背后，往往都有血小板不受控聚集、血栓异常形成的身影。目前，尽管抗血栓药物在临床广泛应用，但现有疗法在抑制血栓的同时，常伴随出血风险增加的难题，如何精准调控血小板活化与血栓形成的平衡，成为医学界亟待突破的关键科学问题。
为了探寻更安全有效的抗血栓策略，研究人员将目光聚焦于 GAS6（生长停滞特异性基因 6）/MERTK（巨噬细胞表达的酪氨酸激酶）信号通路。已有研究表明，该通路在血小板活化和血栓稳定中扮演重要角色，但其中是否存在内源性调控机制来制衡这一通路的过度激活，仍是未解之谜。带着这样的疑问，某研究团队开展了深入研究，相关成果发表在《Blood Vessels, Thrombosis 》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过体外血小板功能检测（包括聚集实验、P - 选择素表达检测、胶原铺展实验及静脉剪切率下胶原表面血小板黏附聚集实验），对比分析 iMer 处理前后人源和鼠源血小板的活化状态；利用动物模型（胶原 / 肾上腺素诱导的肺栓塞模型）评估 iMer 对体内血栓形成及出血风险的影响，检测指标包括小鼠生存率和尾出血时间。
iMer 作为 GAS6 诱饵受体抑制 MERTK 磷酸化
研究发现，天然存在的 MERTK 剪接变体 iMer 可与 GAS6 特异性结合，充当诱饵受体，竞争性阻断 GAS6 与全长 MERTK 的相互作用，进而显著降低 MERTK 的磷酸化水平。这一机制揭示了 iMer 通过干扰 GAS6/MERTK 信号通路传导，从源头抑制血小板活化的分子基础。
iMer 抑制人 / 鼠血小板体外活化
在体外实验中，经 iMer 孵育的人源和鼠源血小板表现出多重活化指标的显著抑制：聚集实验显示，其聚集能力与抗 GAS6 抗体处理组相近，表明 iMer 可有效抑制分子激动剂诱导的血小板聚集；P - 选择素（血小板活化标志物）的表达水平明显下调；在胶原表面的铺展能力及静脉剪切率下的黏附聚集量均显著减少，提示 iMer 对血小板在血管损伤部位的黏附、铺展及血栓初始形成阶段均有抑制作用。
iMer 减少体内血栓形成且不增加出血风险
动物实验结果显示，在胶原 / 肾上腺素诱导的肺栓塞模型中，野生型 C57BL/6 小鼠经 iMer 处理后，生存率显著提高，表明 iMer 可有效减轻致命性血栓事件的发生。同时，初步的尾出血时间检测未发现 iMer 处理组与对照组存在显著差异，提示该蛋白在抑制血栓形成的同时，未明显影响正常的凝血功能，为其临床应用的安全性提供了重要依据。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了天然剪接变体 iMer 在调控血小板活化和血栓形成中的关键作用及分子机制。作为内源性 GAS6/MERTK 信号通路的负调控因子，iMer 通过诱饵受体机制特异性抑制血小板过度活化，且在体内外实验中展现出抗血栓与抗出血风险的良好平衡。这一发现不仅丰富了人们对血小板活化调控网络的认知，更为抗血栓药物的研发提供了全新靶点 —— 靶向 GAS6/MERTK 通路的 iMer 类似物或可成为兼具高效性与安全性的新型抗血栓制剂。未来，进一步探索 iMer 的体内代谢特性、优化给药途径及开展临床前安全性评价，将为其从基础研究迈向临床应用奠定坚实基础，有望在心血管疾病、静脉血栓栓塞症等血栓性疾病的防治中开辟新的治疗路径。
