阿尔茨海默病连续体中瘦素与炎症通路：对神经胶质激活和神经精神症状的影响

为探究瘦素（Leptin）是否及如何介导脂肪组织功能障碍与痴呆的关联，研究人员对 15 例 AD 病理患者开展研究，发现血浆瘦素浓度与 BMI、岛叶11C-DPA-713 结合潜力（BPND）正相关，且岛叶炎症中介瘦素与神经精神症状（NPS）关联，为 AD 治疗提供新方向。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，其发病机制复杂，除了典型的淀粉样蛋白（Aβ）斑块和 tau 蛋白神经原纤维缠结，神经炎症和代谢异常的作用也日益受到关注。近年来，越来越多研究发现脂肪组织功能紊乱可能通过释放脂肪因子引发慢性炎症，进而影响 AD 的病理进程和神经精神症状（NPS），但瘦素（Leptin）在这一过程中的具体作用机制尚不清楚。瘦素作为重要的脂肪因子，不仅调控能量代谢，还参与免疫调节和神经炎症，但它如何连接脂肪代谢异常与 AD 的认知损害及 NPS，仍是亟待解决的科学问题。

为了揭开这一谜团，日本国家老年医学中心（National Center for Geriatrics and Gerontology）等机构的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于瘦素在脂肪来源炎症信号与认知损害 / NPS 之间的中介作用，通过多模态影像学和生物标志物分析，揭示了瘦素通过岛叶炎症连接肥胖与 AD 神经精神症状的新机制。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》，为 AD 的早期干预和治疗提供了重要线索。

研究人员采用了以下关键技术方法：

1. PET 成像技术：使用¹¹C-DPA-713 作为示踪剂的转运蛋白（TSPO）PET 成像，检测脑内区域神经炎症水平（以 BP_ND表示结合潜力）。
2. 生物标志物检测：测定血浆瘦素、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子浓度，以及脑脊液中 Aβ42/40 比值和磷酸化 tau181（p-tau181）水平。
3. 临床评估工具：通过阿尔茨海默病评估量表 - 日本认知子量表（ADAS-J cog）评估认知功能，神经精神量表问卷（NPI-Q）评估 NPS 严重程度。
4. 统计与路径分析：运用逐步多元线性回归、偏相关分析、体素基于参数映射（VBA）及路径分析模型，验证瘦素与炎症、NPS 的因果路径。

研究结果

3.1 血浆瘦素浓度的预测因素

• BMI 与性别影响：逐步回归分析显示，BMI（标准化 β=0.53，p=0.04）和女性性别（sβ=0.47，p=0.07）是血浆瘦素浓度的主要预测因子，提示肥胖和性别差异在瘦素代谢中的作用。

3.2 瘦素与岛叶炎症的关联

• 偏相关分析：调整年龄、性别等因素后，血浆瘦素浓度与岛叶¹¹C-DPA-713 BP_ND呈显著正相关（r=0.83，p=0.002），全脑 VBA 分析进一步确认双侧岛叶及其前部区域的炎症与瘦素水平密切相关。
• 线性回归验证：岛叶 BP_ND的独立预测因子为血浆瘦素浓度（β=0.64，p=0.01），排除其他炎症因子干扰，表明瘦素对岛叶炎症的直接作用。

3.3 岛叶炎症与神经精神症状的关系

• NPI-Q 评分预测：岛叶 BP_ND（sβ=0.54，p=0.004）和年龄（sβ=-0.54，p=0.004）是 NPI-Q 评分的独立预测因子，且岛叶炎症与 NPS 中的精神病（ρ=0.64，p=0.010）和冷漠（ρ=0.61，p=0.015）亚项显著相关。

3.4 路径分析验证瘦素的中介作用

• 因果模型拟合：路径分析显示，BMI→瘦素→岛叶 BP_ND→NPI-Q 的路径模型拟合良好（χ2=0.63，p=0.89），其中 BMI 对瘦素（β=0.59，p=0.01）、瘦素对岛叶炎症（β=0.55，p=0.03）、岛叶炎症对 NPS（β=0.48，p=0.01）均有显著直接效应，证实瘦素通过岛叶炎症中介脂肪代谢与 NPS 的关联。

研究结论与讨论

本研究首次通过体内影像学和多组学分析，明确了瘦素在 AD 连续体中作为脂肪代谢与神经精神症状的关键中介因子。具体而言，肥胖相关的高瘦素血症可通过诱导岛叶神经胶质激活（TSPO 表达升高），进而促进 NPS 的发生，尤其是精神病和冷漠症状。这一发现揭示了代谢 - 免疫 - 神经精神症状的跨系统交互作用机制，为 AD 的病理机制增添了新维度。

从机制上看，瘦素通过血脑屏障进入中枢，激活岛叶神经元和胶质细胞的瘦素受体，通过 JAK/STAT 和 MAPK 信号通路促进 TNF-α、IL-6 等促炎细胞因子释放，最终导致 TSPO 阳性胶质细胞活化。岛叶作为大脑的 “显著性枢纽”，其炎症可能干扰情感处理、自我意识和动机网络，从而引发 NPS。此外，研究还发现女性瘦素水平更高，年轻患者 NPS 更严重，提示性别和年龄可能通过代谢和神经可塑性差异影响 AD 病程。

尽管研究存在样本量较小、缺乏健康对照组等局限，但其首次建立了 “肥胖 - 瘦素 - 岛叶炎症 - NPS” 的因果链条，为 AD 的防治提供了双重启示：一方面，控制体重和改善代谢异常可能通过降低瘦素水平延缓 NPS 发生；另一方面，靶向岛叶炎症或瘦素信号通路（如抗细胞因子疗法）可能成为 AD 神经精神症状的新型治疗策略。未来研究需扩大样本量，纳入肥胖人群和纵向追踪，进一步验证这一机制并探索临床转化潜力。

总之，这项研究不仅深化了对 AD 复杂病理网络的理解，更提示代谢干预与神经炎症调控的联合策略可能成为破解 AD 治疗困境的关键，为 “代谢 - 神经免疫” 交叉领域的研究提供了重要范式。