综述：智能理化触发壳聚糖纳米凝胶用于siRNA递送与基因治疗：聚焦癌症治疗的新兴策略与范式

（编辑推荐）本文系统综述了壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）作为siRNA递送载体的前沿进展，重点解析其通过静电作用形成稳定复合物、实现可控释放的机制，并探讨表面功能化策略对靶向性（targeting）和稳定性（stability）的提升，为RNA干扰（RNAi）癌症治疗提供突破性解决方案。

　　

Abstract
癌症治疗领域近年来因RNA干扰（RNAi）技术的兴起迎来革命性突破，其中小干扰RNA（siRNA）可通过特异性沉默致癌基因或抑癌基因展现治疗潜力。然而，siRNA的临床应用面临核酸酶降解、细胞摄取率低等递送挑战。源于天然多糖甲壳素的壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）凭借生物相容性（biocompatibility）、可降解性（biodegradability）及阳离子特性，成为siRNA封装载体的理想选择。

Chitosan-siRNA复合物构建机制
壳聚糖（chitosan）分子中游离氨基在酸性条件下质子化，通过静电作用与带负电的siRNA形成纳米级复合物（polyplex）。这种自组装结构不仅能保护siRNA免受血清核酸酶（RNase）降解，其粒径（<200 nm）和表面zeta电位（+20~30 mV）还促进肿瘤组织的EPR效应（enhanced permeability and retention effect）及细胞内存作用（endocytosis）。

智能控释与靶向增强策略
通过pH响应性（肿瘤微环境pH<6.5触发释放）、氧化还原敏感性（GSH响应二硫键断裂）或酶解特性（基质金属蛋白酶MMP-2/9切割）设计理化触发型纳米凝胶（smart nanogel），可实现siRNA在病灶部位的精准控释。表面修饰叶酸（FA）、RGD肽等靶向配体可显著提升CSNPs对过表达相应受体（如叶酸受体FRα）的肿瘤细胞特异性结合能力。

临床转化前景
目前已有多个壳聚糖基siRNA制剂进入临床试验阶段，用于肝癌（如VEGF靶向siRNA）、乳腺癌（HER2沉默）等治疗。尽管仍需解决规模化生产、体内代谢动力学等瓶颈，CSNPs在基因-化疗联合疗法（如与阿霉素共递送）和免疫治疗（PD-1/PD-L1通路调控）中的协同效应展现出广阔应用前景。