新型托烷杂合体作为高效Hsp90抑制剂的分子设计、合成及抗乳腺癌活性研究

针对乳腺癌治疗中Hsp90靶点抑制需求，研究人员设计合成了一系列新型托烷衍生物。其中化合物5展现出52.64 nM的强效Hsp90抑制活性（IC50），对MCF-7和MDA-MB-231细胞的杀伤力优于阿霉素，且对正常WI-38细胞安全性显著，为开发高效低毒抗乳腺癌药物提供了新思路。

　　

背景与目标：乳腺癌（Breast cancer）作为女性最高发的恶性肿瘤，全球范围内癌症相关死亡率居高不下。本研究受抗癌药物XL888（IC₅₀=27.78 nM）启发，通过结构改造设计新型稠合托烷（tropane）衍生物，旨在开发兼具Hsp90抑制活性和乳腺癌细胞（MCF-7/MDA-MB-231）杀伤效应的候选药物。

方法学：采用理性药物设计策略合成托烷杂合体，通过体外筛选评估其Hsp90抑制效能。采用Western blot验证靶点调控作用，并借助分子对接（docking）技术解析化合物与Hsp90的结合模式。

关键发现：所有衍生物均显示亚微摩尔级Hsp90抑制活性（IC₅₀ 52.64-76.05 nM），其中化合物5表现最优（52.64 nM）。该化合物对两种乳腺癌细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）均超越临床药物阿霉素，同时对正常肺成纤维细胞（WI-38）的毒性显著降低。Western blot证实其可使MCF-7细胞Hsp90表达量下降2.4倍，分子对接揭示其与Hsp90活性口袋的稳定结合构象。

科学价值：该研究成功构建了具有XL888类似活性的新型托烷-Hsp90抑制剂体系，化合物5展现出的"高效低毒"特性为抗乳腺癌药物开发提供了重要先导化合物。