基于网络药理学与单细胞RNA测序解析Scutellarin对透明细胞肾细胞癌的多靶点调控机制及治疗潜力

推荐 为应对透明细胞肾细胞癌(ccRCC)化疗耐药难题，来自国内的研究团队通过整合网络药理学、TCGA-KIRC和GSE53757数据库及单细胞RNA测序(GSE222703)分析，发现Scutellarin可通过调控TYMS、CDCA2等26个核心基因影响氧化应激和细胞周期通路。其中TYMS与CDCA2高表达提示预后良好，分子对接验证其结合稳定性，为开发新型抗ccRCC药物提供理论依据。

　　

翻译
解开Scutellarin治疗透明细胞肾细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)的治疗潜力：一项全面的分子分析。背景：ccRCC作为肾细胞癌(Renal cell carcinoma, RCC)最常见的亚型，是全球主要的健康问题。尽管手术和全身治疗取得进展，但药物耐药性仍是挑战，需要更有效的治疗方法。Scutellarin是一种具有抗癌特性的天然黄酮类化合物，是ccRCC的潜在治疗选择。方法：本研究通过检索四个数据库确定了Scutellarin的潜在靶基因，并利用癌症基因组图谱透明细胞肾癌(TCGA-KIRC)和GSE53757数据集识别ccRCC特征基因。通过蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-protein interaction, PPI)网络和分子复合物检测分析确定Scutellarin作用于ccRCC的关键枢纽基因(Hub genes)。在肿瘤和正常组织中对这些枢纽基因进行差异表达、受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)分析、生存分析和免疫细胞浸润分析，以验证其临床意义。使用单细胞数据集(GSE222703)探索枢纽基因的细胞内机制，阐明Scutellarin发挥抗ccRCC作用的细胞内途径。最后，通过分子对接和分子动力学模拟确认枢纽基因受体蛋白与Scutellarin结合的稳定性。结果：通过数据库检索共收集并鉴定出158个Scutellarin靶点。分别分析TCGA-KIRC和GSE53757数据集，通过差异表达分析和加权基因共表达网络分析(Weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)最终确定132个ccRCC特征基因。PPI网络和分子复合物检测分析揭示了26个可能参与Scutellarin在ccRCC中关键途径的枢纽基因。差异表达分析显示这些枢纽基因在肿瘤和正常组织中的表达存在显著差异。ROC分析证明这些枢纽基因具有良好的诊断效能。生存分析表明，枢纽基因TYMS和CDCA2与更好的预后相关，而其余枢纽基因则预示较差的预后。富集分析显示枢纽基因主要涉及氧化应激和细胞周期调控。单细胞RNA测序分析表明，大多数枢纽基因对辅助性T细胞(Helper T cells, Th cells)发挥作用。分子对接结果显示，除SPAG5和ASPM外，枢纽基因与Scutellarin的对接稳定。对最稳定的对接位点KIF20A、TYMS和KIF18B进行分子动力学模拟，结果表明与内部参考蛋白甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)相比，形成了稳定的复合物。结论：这项综合研究全面分析了Scutellarin在ccRCC中影响的分子靶点和途径。所鉴定的枢纽基因及其相关途径为治疗干预提供了令人兴奋的前景，并突显了Scutellarin作为ccRCC新型治疗方法的潜力。有必要在临床前和临床环境中进一步研究Scutellarin的精确分子机制和治疗优势。