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在缺乏有效髓鞘再生疗法的神经退行性疾病领域，研究人员针对 Sema3A 通过 NRP1/Plexin-A1 受体复合物抑制髓鞘再生的机制，开展 FTX-101 肽的研究。发现其可破坏受体复合物组装，促进少突胶质细胞迁移、分化及髓鞘形成，为脱髓鞘疾病治疗提供新方向。
在神经退行性疾病的治疗领域，髓鞘再生一直是一个棘手的难题。多发性硬化（MS）等脱髓鞘疾病中，受损的神经髓鞘无法有效再生，导致神经元功能丧失，患者出现运动、感觉和认知等多方面的障碍。目前，临床上缺乏针对髓鞘再生的有效疗法，传统治疗多聚焦于抑制炎症，却无法修复已受损的髓鞘。因此，开发能够促进少突胶质细胞（OL）前体细胞募集和成熟的药物，成为解决这一医学难题的关键。
来自国外研究机构的研究人员开展了一项具有突破性的研究，旨在探索新型治疗肽 FTX-101 在髓鞘再生中的作用。该研究成果发表在《Biomedicine》上，为脱髓鞘疾病的治疗带来了新希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。首先利用细胞培养技术，包括小鼠少突胶质细胞系 Oli-neu 和人成纤维细胞来源的少突胶质细胞培养；通过转分化技术，将人成纤维细胞转化为少突胶质细胞；运用 Transwell 迁移实验、分化实验和髓鞘包裹实验等评估细胞功能；借助定量 RT-PCR、免疫荧光和邻近连接（Duolink） assay 等检测分子表达和相互作用；还利用动态光散射（DLS）分析肽的颗粒大小和稳定性。
3.1 FTX-101 对 Plexin-A1 结构域具有高度特异性
通过计算机模拟和双杂交系统，研究发现 FTX-101 能精准作用于 NRP1/Plexin-A1 跨膜结构域（TMDs）的二聚化界面。对 44 个靶点（包括 G 蛋白偶联受体、酶、转运体等）的评估显示，FTX-101 在高达 10 μM 浓度下未影响其他靶点活性，证实其高度特异性，几乎无脱靶效应。
3.2 FTX-101 在 PBS 中的自组装、溶解性和稳定性
FTX-101 冻干粉末纯度超 92%，可在 PBS 中溶解形成平均 28 nm 的胶束，而其母体肽 MTP-PlexA1 需借助表面活性剂溶解。稳定性研究表明，FTX-101 在 PBS 中室温储存 16 周颗粒大小保持恒定，GMP 级粉末在 5°C 或 - 20°C 下至少稳定 12 个月，且在小鼠血浆中 24 小时内无降解，展现出良好的成药特性。
3.3 FTX-101 破坏 Plexin-A1 与其共受体 NRP1 的二聚化
邻近连接实验显示，FTX-101 能剂量依赖性减少 Plexin-A1 与 NRP1 的分子相互作用，IC50 低至 0.091 nM。在相同浓度下，其效果与 MTP-PlexA1 相当，而 scrambled 肽无此作用，表明 FTX-101 可有效干扰受体复合物组装。
3.4 FTX-101 抵消 Sema3A 对人成纤维细胞来源少突胶质细胞分化的抑制作用
利用 SOX10、OLIG2 和 NKX6.2 转录因子将人成纤维细胞转分化为少突胶质细胞后发现，Sema3A 可显著降低髓鞘碱性蛋白（MBP）mRNA 表达，而 FTX-101 能逆转这一抑制效应，恢复少突胶质细胞成熟，证实其在人源细胞中的有效性。
3.5 FTX-101 抵消 Sema3A 对少突胶质细胞迁移的排斥作用
Transwell 迁移实验表明，Sema3A 可使小鼠少突胶质细胞迁移率降低 37%，人源少突胶质细胞降低 70%，而 FTX-101 预处理可完全阻断这种抑制，恢复细胞迁移能力，IC50 为 1.2 nM。此外，FTX-101 对细胞增殖无显著影响，且无神经毒性。
3.6 FTX-101 通过克服 Sema3A 抑制作用促进体外髓鞘形成
在人成纤维细胞来源少突胶质细胞与 iPSC 衍生神经元的共培养模型中，Sema3A 显著降低 MBP 信号强度，而 FTX-101 与 Sema3A 共处理可完全逆转这一效应，表明其能有效促进髓鞘包裹，恢复少突胶质细胞的正常功能。
研究结论与讨论
FTX-101 作为一种新型膜靶向肽，通过特异性破坏 NRP1/Plexin-A1 受体复合物，解除 Sema3A 对少突胶质细胞迁移和分化的抑制，从而促进髓鞘再生。其兼具高特异性、水溶性和稳定性的优势，为治疗多发性硬化、慢性视神经病变等脱髓鞘疾病提供了首个同类候选药物。与现有仅针对炎症的疗法不同，FTX-101 直接靶向病变微环境中的分子屏障，同时调控少突胶质细胞的迁移和分化，为解决髓鞘再生这一医学难题开辟了新路径，有望填补目前临床治疗的空白，为众多患者带来恢复神经功能的希望。
