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为探究 HCMV-IE1 在癌症中的作用，研究人员以 OECs、HMECs 等为对象，发现 HCMV-IE1-DB 可下调 Rb/p53、上调 Myc/EZH2，诱导 PGCCs 生成及巨细胞循环，且与 HGSOC 中 Myc 正相关，为相关癌症研究提供新方向。
癌症的发生与发展机制一直是生命科学和医学领域的研究热点。在众多与癌症相关的病原体中，人类巨细胞病毒（HCMV）因其与多种恶性肿瘤的关联而备受关注，如胶质母细胞瘤（GB）、乳腺癌（BC）和卵巢上皮癌（OC），尤其是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）。目前，关于 HCMV 如何驱动正常细胞恶性转化的具体分子机制尚未完全明晰，而肿瘤中存在的多倍体巨癌细胞（PGCCs）因其与肿瘤预后差、复发及治疗抵抗相关，成为解开肿瘤进展谜题的关键突破口之一。在此背景下，深入探究 HCMV 编码蛋白在肿瘤发生中的作用，尤其是其与 PGCCs 形成的关联，对揭示肿瘤转化机制和开发新疗法具有重要意义。
为解答上述科学问题，法国贝桑松大学医院的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Cancer Letters》。研究聚焦于 HCMV 的立即早期蛋白 1（IE1），旨在明确其在细胞转化中的功能及与 PGCCs 生成的关系。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用慢病毒载体将高风险致癌株 HCMV-DB 的 IE1 基因稳定转导至人卵巢上皮细胞（OECs）、人乳腺上皮细胞（HMECs）和人星形胶质细胞（HAs）中；通过 Western blot、基因和转录水平检测验证 IE1 的表达；运用细胞培养技术观察长期转导细胞的形态和功能变化；对 HGSOC 临床活检样本进行 IE1 检测和肿瘤表型分析，包括 PGCCs 检测和 Myc 表达分析。
OECs 转导 HCMV-DB IE1 生成具有 PGCCs 的 CTO-IE1
通过慢病毒载体将 HCMV-DB IE1 转导至 OECs（OECs-IE1-DB），与转导空载体的对照细胞（OECs-CTL）相比，OECs-IE1-DB 中可检测到 IE1 基因、转录本和蛋白。Western blot 证实 IE1 表达，且 siRNA 沉默可使 IE1 表达丢失。长期转导的细胞（CTO-IE1-DB）存活并形成转化细胞群，呈现大核和多样形态。
IE1 诱导的分子和细胞机制
在稳定转导的 OECs 中，HCMV-IE1-DB 触发了独特的细胞和分子机制，包括 Rb/p53 的下调和 Myc/EZH2 的上调，同时培养物中出现 PGCCs 和巨细胞循环。HCMV-IE1-DB 沉默会限制细胞转化和干细胞特性。在 HGSOC 中，检测到存在 IE1 的 PGCCs，且 IE1 与 Myc 呈正相关。此外，HCMV IE1 在体外对 HMECs 和 HAs 也具有转化能力，反映了其在体内转化中的潜在作用。
IE1 转化能力的广泛性
研究发现，IE1 的转化潜力不仅限于 OECs，对 HMECs 和 HAs 也有影响，表明其在多种组织来源的细胞转化中可能发挥普遍作用。
研究表明，高风险 HCMV-DB 株的 IE1 蛋白通过驱动 Myc/EZH2 上调和 Rb/p53 下调，在 OECs 中诱导多倍体、去分化、干细胞特性及上皮 - 间质转化 / 间质 - 上皮转化（EMT/MET）特征，并伴随巨细胞循环。IE1 的转化能力还扩展到 HMECs 和星形胶质细胞。这些发现揭示了 IE1 作为病毒癌蛋白在 HGSOC、BC 和 GB 等预后不良癌症中的关键作用，为深入理解相关癌症的发生机制提供了新视角，并为开发靶向 IE1 及其相关通路的新型治疗策略奠定了基础。研究结果强调了 Myc/EZH2 通路在 IE1 介导的转化中与 PGCCs 出现的协同作用，提示针对这些分子靶点可能为干预 HCMV 相关癌症提供有效途径。
