他莫昔芬通过靶向SLC1A5调控肝细胞铁死亡激活肝星状细胞促进肝纤维化的机制研究

本研究针对长期使用乳腺癌治疗药物他莫昔芬(TAM)可能诱发肝纤维化的临床问题，通过体内外实验首次揭示TAM通过溶质载体家族1成员5(SLC1A5)介导肝细胞铁死亡(ferroptosis)，激活TGF-β/smad和NF-κB通路，促使肝星状细胞(HSCs)活化及细胞外基质(ECM)沉积的分子机制。研究发现铁死亡抑制剂Fer-1和DFO可逆转该过程，为TAM所致药物性肝损伤(DILI)的防治提供新靶点。

　　

在乳腺癌治疗领域，他莫昔芬(TAM)作为雌激素受体拮抗剂已应用数十年，但其引发的药物性肝损伤(DILI)日益受到关注。更令人担忧的是，长期用药是否会导致不可逆的肝纤维化——这种以细胞外基质(ECM)过度沉积为特征的病理过程，正是肝硬化乃至肝癌的前奏。现有研究虽证实TAM可引起氧化应激和线粒体功能障碍，但其与肝纤维化的直接关联仍属科学盲区。

杭州医学院的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究中，通过建立1-2个月TAM给药的小鼠模型，结合细胞共培养体系，采用组织病理学分析、Western blot、ROS检测等技术，首次系统阐释了TAM诱发肝纤维化的级联机制。

Experimental animals
研究选用6-8周龄雌性C57BL/6小鼠，设置25/50 mg/kg TAM给药组（剂量依据人体等效剂量及CYP2D6代谢差异调整），通过HE染色和血清生化证实TAM可造成剂量依赖性肝损伤。

TAM induced liver injury in mice
病理分析显示肝组织出现炎性浸润和胶原沉积，伴随肝星状细胞(HSCs)活化标志物α-SMA和I型胶原表达上调，TGF-β/smad通路被显著激活。

Discussion
核心发现在于：1) TAM选择性诱导肝细胞发生铁死亡(ferroptosis)，表现为GSH耗竭、ROS累积及铁离子超载，但巨噬细胞和HSCs中未见该现象；2) 共培养实验证明铁死亡肝细胞可旁分泌激活HSCs，该过程可被铁死亡抑制剂Fer-1/DFO阻断；3) 生物信息学锁定SLC1A5为关键靶点，其下调可抑制铁死亡并减轻ECM沉积。

这项研究不仅填补了TAM长期肝毒性的机制空白，更创新性地提出SLC1A5-铁死亡轴作为干预靶点。临床转化方面，研究提示监测肝细胞铁死亡标志物或可早期预警TAM相关肝纤维化风险，而靶向SLC1A5的联合用药策略有望提升乳腺癌患者的用药安全性。在基础研究层面，该发现为理解药物性肝纤维化中细胞死亡方式与间质细胞活化的因果关系提供了新范式。