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PDAC 化疗常因 TME 中 ECM 沉积导致的基质僵硬微环境而疗效不佳。研究人员利用 3D 打印 GelMA/HAMA 水凝胶模型模拟该微环境，发现其可通过上调 NRF2 抑制铁死亡增强化疗耐药，为 PDAC 治疗提供新方向。
胰腺导管腺癌（PDAC）堪称 “癌中之王”，其恶性程度极高，5 年生存率不足 10%。化疗虽能为部分患者带来临床获益，但耐药问题却如同一堵高墙，阻挡着治疗效果的提升。PDAC 独特的肿瘤微环境（TME）中，大量细胞外基质（ECM）如胶原蛋白和透明质酸（HA）沉积，形成僵硬的微环境，这正是导致化疗药物难以发挥作用的重要因素之一。然而，机械微环境究竟如何影响 PDAC 化疗耐药的机制，一直尚未完全明晰。在此背景下，国内研究人员开展了相关研究，试图揭开这一谜团，该研究成果发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》。
研究人员主要运用了 3D 生物打印技术，构建了光固化的 GelMA（甲基丙烯酸酯明胶）/HAMA（甲基丙烯酸酯透明质酸）水凝胶模型，以此模拟 PDAC 肿瘤微环境的机械硬度和主要成分。
水凝胶模型对 PDAC 细胞化疗敏感性的影响
将 PDAC 细胞系 MIA-PaCa2 和 PANC-1 嵌入 3D 打印的水凝胶中，与传统组织培养板（TCP）培养的细胞相比，水凝胶组细胞对吉西他滨的敏感性显著降低，表明模拟的机械微环境可诱导 PDAC 细胞产生化疗耐药。
机械微环境与铁死亡表型的关联
免疫荧光染色和 qRT-PCR 检测显示，水凝胶组中 NRF2 水平升高，并进一步上调下游效应因子 SLC7A11 和 GPX4。同时，水凝胶组的谷胱甘肽（GSH）浓度和 GPX4 活性增加，脂质过氧化水平降低，这些结果表明基质僵硬微环境可介导铁死亡抑制表型。
NRF2 在机械微环境调控化疗耐药中的作用
RNA 干扰实验表明，shNRF2 组细胞对吉西他滨的敏感性显著增强，说明仿生微环境通过调控铁死亡进而影响化疗耐药，而 NRF2 在此过程中发挥了关键作用。
本研究通过构建 3D 打印 GelMA/HAMA 水凝胶模型，模拟 PDAC 的机械微环境，揭示了基质僵硬微环境通过上调 NRF2 抑制铁死亡，从而增强 PDAC 细胞化疗耐药性的机制。这一发现不仅为阐明肿瘤微环境诱导化疗耐药的潜在机制提供了新的视角，也为 PDAC 的治疗提出了新的策略，即通过抑制 NRF2 来促进铁死亡，从而克服化疗耐药。此外，该 3D 打印模型为研究肿瘤微环境与化疗耐药的关系提供了一个新的平台，有助于推动 PDAC 治疗的进一步研究和发展。
