基于谷胱甘肽响应型铁蛋白纳米载体的新型多模态抗肿瘤策略——靶向递送与联合治疗机制解析

推荐 为解决多西他赛（DTX）溶液（DTX-sol）疗效有限且毒副作用显著的问题，研究人员设计了一种肉豆蔻醇修饰的多西他赛前药（DM），并通过三硫键连接铁蛋白（FRT）制备纳米颗粒（DM FNPs）。该纳米系统通过谷胱甘肽（GSH）触发释放DTX，同步激活芬顿反应介导的化学动力学治疗（CDT），并诱导自增敏铁死亡。实验表明，DM FNPs在小鼠模型中实现69.57%的肿瘤抑制率，显著降低毒副作用，为肿瘤联合治疗提供了创新策略。

　　

论文解读
乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其治疗长期依赖传统化疗药物多西他赛（Docetaxel, DTX）。然而，DTX的商业制剂DTX-sol因含有高浓度乙醇和吐温等助溶剂，常引发中性粒细胞减少、血液毒性及过敏反应等严重副作用^[1-3]。此外，DTX单药治疗的疗效有限，如何提升其靶向性与安全性成为临床亟待解决的问题^[4,5]。近年来，纳米技术通过脂质体、纳米纤维等载体改善了DTX的递送效率^[6]，但复杂配方与单一治疗模式仍限制其应用。基于此，研究者提出多模态联合治疗策略，通过单一纳米平台整合化疗与化学动力学治疗（Chemodynamic Therapy, CDT），以实现增效减毒的目标^[7-9]。

铁蛋白（Ferritin, FRT）因其独特的纳米笼状结构与高生物相容性，成为理想的药物载体^[10,11]。然而，传统FRT载药效率低下限制了其临床转化^[12-16]。本研究创新性地以三硫键（trisulfide bond）为连接臂，将肉豆蔻醇修饰的多西他赛前药（DM）装载于FRT纳米颗粒（DM FNPs），通过一步纳米沉淀法制备。三硫键可在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）高浓度谷胱甘肽（Glutathione, GSH）作用下断裂，实现GSH响应性释药^[33-36]。

研究方法
研究人员采用一步纳米沉淀法制备DM FNPs，并通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）表征其粒径与形貌；利用高效液相色谱（HPLC）检测体外释药行为；通过CCK-8实验评估细胞毒性；借助小动物活体成像系统分析体内药代动力学，并建立4T1乳腺癌小鼠模型验证抗肿瘤效果。

研究结果

1. 纳米载体表征
   DM FNPs呈均匀球形结构，平均粒径约120 nm，载药量达25%，显著高于传统FRT载药系统^[12-16]。

2. GSH响应性释药
   在10 mM GSH刺激下，DM FNPs的DTX释放效率达85%，同时释放Fe³⁺与H₂S。H₂S通过抑制过氧化氢酶（Catalase, CAT）活性，提升胞内H₂O₂浓度，增强芬顿反应生成的羟基自由基（•OH）毒性^[33-36]。

3. 体外抗肿瘤活性
   DM FNPs对4T1细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）为0.8 μg/mL，显著低于游离DTX（3.2 μg/mL），且联合CDT后细胞凋亡率提升至78%^[25-28]。

4. 体内药效与安全性
   荷瘤小鼠尾静脉注射DM FNPs后，肿瘤抑制率达69.57%，显著优于DTX-sol组（34.21%）。血液生化指标显示，DM FNPs组谷丙转氨酶（ALT）与肌酐（Cr）水平无明显升高，证实其肝肾毒性显著降低^[1-3]。

结论与意义
本研究成功构建了基于FRT的智能响应型纳米递药系统DM FNPs，通过三硫键实现GSH触发的精准释药，同步激活化疗与CDT。其机制在于H₂S抑制CAT活性，解除GPX4对脂质过氧化（Lipid Peroxidation, LPO）的抑制作用，诱导铁死亡^[21-24]。体内实验证实DM FNPs兼具高效抗肿瘤活性与低毒性，为乳腺癌治疗提供了安全有效的联合治疗新策略。该研究不仅拓展了FRT在纳米药物领域的应用，也为设计智能响应型多模态纳米载体提供了理论依据，具有重要的临床转化潜力^{[18-20,29-32]}。

注：本文发表于《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》，研究受山西省高等教育“百亿工程”科技指导项目（BYJL068）及国家自然科学基金（82172048、U21A20378）资助。