AI/ML与多组学整合策略揭示TNFRSF10A/TRAILR1在胰腺癌中的治疗靶点价值及药物重定位研究

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)治疗困境，通过整合空间转录组学、单细胞测序、ceRNA网络分析和AI驱动的QSAR建模，发现TNFRSF10A/TRAILR1死亡受体在PDAC微环境中异常高表达。采用SELFormer深度学习结合300ns分子动力学模拟，筛选出替西罗莫司、麦角胺等具有TRAILR1调控潜力的FDA获批药物，为突破PDAC治疗耐药性提供了新策略。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，五年生存率不足10%，其治疗困境源于独特的肿瘤微环境(TME)——致密的纤维化间质形成物理屏障，限制药物渗透；同时肿瘤细胞通过KRAS-NF-κB、PI3K-AKT-mTOR等通路获得性耐药。更棘手的是，免疫检查点抑制剂对这类"冷肿瘤"几乎无效。美国癌症协会资助的研究团队另辟蹊径，通过人工智能与多组学融合的方法，在《Computers in Biology and Medicine》发表突破性成果，揭示了死亡受体TNFRSF10A/TRAILR1作为PDAC治疗新靶点的潜力。

研究采用六大关键技术：1) 整合GEO数据库6个PDAC队列(GSE30134等)的批量转录组数据；2) 单细胞/空间转录组定位靶点表达模式；3) 竞争性内源RNA(ceRNA)网络解析上游调控机制；4) 基于SELFormer深度学习的定量构效关系(QSAR)建模；5) 虚拟筛选FDA药物库；6) 300纳秒分子动力学(MD)模拟结合MM-PBSA结合能计算。

【数据检索】
通过机器学习算法分析6个独立PDAC数据集，发现TNFRSF10A在恶性上皮细胞中特异性高表达，尤其在肿瘤-间质交界区。

【原始数据处理】
采用贝叶斯推断和随机森林算法筛选差异基因，确认TNFRSF10A表达与PDAC进展正相关，其上调可能通过促生存信号传导促进免疫逃逸。

【讨论】
空间多组学揭示TNFRSF10A在PDAC侵袭前沿的"生态位特异性"表达模式。Transformer架构的SELFormer模型预测替西罗莫司(mTOR抑制剂)能通过下调c-FLIP增强死亡受体凋亡途径，MD模拟显示其与TNFRSF10A结合能达-42.3 kcal/mol，RMSD波动<2?。

【结论】
该研究开创性地将空间组学与AI化学建模结合：① 证实TNFRSF10A是PDAC微环境塑造的关键分子；② 提出靶向死亡受体而非传统激动剂的治疗新范式；③ 发现替西罗莫司等现有药物可通过"分子重编程"克服PDAC耐药。这种"多组学-AI-药物发现"三位一体策略，为攻克其他难治性肿瘤提供了可复制的技术框架。