肽类抗生素通过细菌肽转运体的非法摄取机制：克服耐药性的新策略

本研究针对革兰阴性菌耐药性问题，创新性探索了肽类抗生素通过EcDpp/Sap和HiSap转运体的"非法转运"机制。通过虚拟筛选和分子动力学模拟，鉴定出3种具有高结合亲和力的候选化合物（1、6、129），其ADMET特性优异，为设计广谱抗生素提供了新思路。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，尤其是革兰阴性菌因其独特的双层膜结构，使许多抗生素难以有效渗透。其中，Haemophilus influenzae作为中耳炎和呼吸道感染的主要病原体，其多药耐药株的涌现更凸显了研发新机制的紧迫性。有趣的是，细菌的肽转运系统（如EcDpp/EcSap）已被发现能"误认"某些抗生素（如negamycin）为生理底物而主动运输，这种现象被称为"非法转运"(illicit transport)。然而，H. influenzae的Sap系统（HiSap）是否具有类似功能尚属未知。

印度理工学院的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表研究，通过计算生物学手段系统探索了这一科学问题。研究整合了结构生物信息学、虚拟筛选和分子动力学(MD)模拟等技术，重点分析了EcDppA、EcSapA和HiSapA三种底物结合蛋白(SBP)的特性。从230种肽类抗生素中筛选出8种候选化合物，最终确定3种（1、6、129）兼具良好结合特性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）参数。

Dataset preparation
研究获取了EcDppA(PDB:1DPP)、HiSapA(PDB:7OFZ)的晶体结构，并采用AlphaFold预测EcSapA结构。从PubChem等数据库收集230种肽类抗生素构建筛选库。

Structural and functional similarities
系统发育分析显示，三种SBP与Cluster C家族成员（如4QFL、5F1Q）具有进化关联。结合位点分析发现其均含特征性"Venus flytrap"结构域，提示相似的配体识别机制。

Discussion
研究创新性提出"特洛伊木马"递送策略，即改造抗生素使其"伪装"成转运体天然底物。MD模拟揭示化合物1/6/129能稳定结合SBP的活性口袋，其中结合环的构象变化对转运效率至关重要。

Conclusion
该研究首次证实HiSap系统具有非法转运潜力，为抗H. influenzae药物设计提供新靶点。提出的"内在耐药假说"解释了β-内酰胺类药物的失效机制，而优选化合物可作为广谱抗生素开发模板。这项工作不仅拓展了对细菌转运体"劫持"机制的认识，更为解决抗生素渗透难题提供了计算指导框架。