综述：线粒体疾病中先天与适应性免疫的平衡失调

这篇综述深入探讨了线粒体疾病（MtD）中代谢与免疫的复杂互作，揭示了线粒体功能障碍如何通过氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷、mtDNA不稳定性和I型干扰素（IFN-I）信号通路，导致先天免疫过度激活与适应性免疫（如Treg、B细胞）功能受损。研究强调了代谢错误（IEM）与免疫错误（IEI）的交叉，为常见炎症和自身免疫疾病提供了新靶点。

　　

Garrod’s legacy of chemical individuality informs immunometabolism

线粒体疾病（MtD）作为代谢与免疫交叉研究的独特模型，其核心在于氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷引发的多系统功能障碍。Sir Archibald Garrod提出的“化学个体性”概念在此得到印证：线粒体DNA（mtDNA）或核基因突变导致代谢紊乱，不仅影响能量供应，还通过免疫细胞代谢重编程（如T_reg依赖OXPHOS）引发免疫失衡。

Impaired adaptive immunity in mitochondrial disease

Thymocyte maturation: Opa1 and Mpc1
OPA1缺陷通过破坏线粒体嵴结构，导致DN3胸腺细胞凋亡增加及外周T细胞效应记忆表型异常。MPC1缺失则阻碍丙酮酸转运，使T细胞发育停滞于β选择阶段，但存活T细胞炎症潜能增强，易诱发自身免疫。

Regulatory T cells and cytochrome c oxidase deficiency
COX10缺陷小鼠中，T_reg数量减少且抑制功能受损，伴随CD4⁺/CD8⁺ T细胞过度活化。类似地，复合体III组分RISP缺失虽不减少T_reg数量，但削弱其功能，凸显OXPHOS对免疫稳态的调控。

Mitochondrial DNA heteroplasmy and purifying selection in T cells
MELAS患者T细胞通过增殖驱动m.3243A>G突变mtDNA的净化选择，而髓系细胞异质性更高。小鼠模型证实，抗原刺激加速T/B细胞中致病mtDNA稀释，暗示代谢压力下免疫细胞的“线粒体质量控制”机制。

Oxidative phosphorylation and B cells
生发中心B细胞的阳性选择依赖OXPHOS，COX10缺陷可破坏此过程。儿童MtD患者血浆细胞存活受限，抗体多样性降低，提示OXPHOS缺陷影响长效体液免疫。

Innate immune dysregulation and inflammation in mitochondrial disease

Inflammation in the Ndufs4 knockout model
Ndufs4 KO小鼠巨噬细胞糖酵解增强、ROS累积，导致炎症反应亢进。心肌梗死后，其修复障碍与线粒体ROS驱动的炎症持续相关。

POLG-related mitochondrial disease
Polg突变小鼠因mtDNA释放激活cGAS-STING通路，引发IFN-I信号及NRF2抑制，促进慢性炎症。MIRAS患者模型则显示抗病毒反应减弱但促炎因子升高，反映mtDNA不稳定的多效性。

Conclusions and future perspectives

线粒体疾病中免疫失衡呈现“先天亢进-适应缺陷”的双刃剑模式：T/B细胞功能受损与IFN-I信号过度激活并存。未来需解析mtDNA异质性阈值对免疫亚群的差异影响，并探索代谢-免疫交叉靶点（如MPC1、COX10）的干预潜力。