综述：生物膜及膜相关现象跨尺度分子动力学模拟

这篇综述系统阐述了分子动力学(MD)模拟在生物膜研究中的前沿应用，重点介绍了外周膜蛋白(PMPs)和整合膜蛋白(IMPs)的动态特性研究方法，涵盖粗粒化(CG)模型、高迁移率膜模拟(HMMM)等创新技术，并探讨了构建复杂膜系统模型的工具进展如CHARMM-GUI和xMAS Builder。

　　

引言

生物膜作为细胞的基本结构单元，不仅是选择性屏障，更是参与信号转导、能量转换等关键功能的动态平台。膜蛋白约占人类基因组的1/4-1/3，但其结构解析因表达纯化困难而进展缓慢。分子动力学(MD)模拟通过原子级再现膜蛋白在天然脂质环境中的行为，成为实验技术的重要补充。近年来，计算能力的提升使得模拟生理尺度的复杂膜系统成为可能，为揭示脂质-蛋白质互作机制开辟了新途径。

表征外周膜蛋白的膜结合特性

外周膜蛋白(PMPs)通过可逆结合膜界面参与免疫应答、信号传导等过程。研究其功能需精确解析膜结合构象，而MD模拟提供了独特优势：

• 粗粒化(CG)模拟：如MARTINI 3力场可快速筛选12种PMPs的膜结合位点，但需全原子(AA)模拟验证假阳性结果。
• 高迁移率膜模拟(HMMM)：通过用有机溶剂替代脂质尾部加速采样，成功预测β₂GP1-DV蛋白的新型赖氨酸结合模式，以及OhyA水解酶膜结合域的关键残基。
• 多尺度联用策略：典型流程先通过CG/HMMM捕获结合事件，再转换为AA模型分析膜弯曲等精细效应。例如磷脂酶C的膜结合自由能经HMMM初筛后，最终通过AA增强采样技术定量。

探究脂质与整合膜蛋白的相互作用

整合膜蛋白(IMPs)的功能高度依赖特定脂质微环境，MD模拟在解析这些互作中展现出三大应用方向：

1. 脂质结合位点预测：CG模拟结合ProLint工具成功定位SLC4转运蛋白家族中PIP₂、胆固醇等脂质的结合热点。
2. 冷冻电镜密度解析：LipIDens流程将CG模拟与AA优化结合，将神经甾体在GABA_A受体中的低分辨率密度转化为明确结合构象。
3. 功能调控机制：人类AE1转运蛋白的AA模拟显示，结合PIP₂可使外向-内向构象转换能垒升高，这一发现与后续实验完美吻合。

构建复杂大尺度膜模型

天然膜的复杂性催生了新型建模工具的开发：

• CHARMM-GUI：传统金标准适用于平面膜片，但难以处理曲面系统。
• 新一代工具：
  • LipidWrapper：成功构建流感病毒包膜模型，实现跨膜蛋白在曲面膜的精确定位。
  • TS2CG：应用于最小细胞项目的膜腔室建模，支持异质脂质分布。
  • xMAS Builder：整合cellPACK的蛋白排布算法，可生成含VcINDY等复杂蛋白的膜泡模型。
    当前挑战在于整合冷冻电镜断层扫描等多组学数据，未来有望实现亚细胞器尺度的全原子建模。

展望

随着GPU计算性能的突破，微秒级AA模拟已可处理1亿原子级系统（如完整病毒颗粒），而超级计算机能实现10亿原子规模的跨节点模拟。未来趋势将聚焦于：

1. 多技术联用：smFRET等单分子技术与MD协同验证动态过程。
2. 跨尺度建模：从原子细节到细胞尺度建立连续描述框架。
3. 疾病应用：针对膜蛋白构象失衡相关的癌症、神经退行性疾病开发精准调控策略。

这场"计算显微镜"的革命正以前所未有的精度揭示生物膜的奥秘，为理解生命基本过程和开发新型药物奠定基础。