多柔比星与长春新碱持续暴露通过P-糖蛋白转录及转录后调控降低滤泡性淋巴瘤药物疗效的机制研究

【编辑推荐】滤泡性淋巴瘤(FL)患者长期接受R-CHOP方案治疗后易出现耐药性，日本横滨药科大学团队通过模拟临床血药浓度持续暴露于多柔比星(Dox)和长春新碱(Vinc)，发现二者协同上调P-糖蛋白(P-gp)表达并增强其外排功能，导致药物外排清除率显著增加和IC50升高。该研究首次揭示临床相关浓度下P-gp的转录/转录后双重调控机制，为FL耐药逆转策略提供新靶点。

　　

滤泡性淋巴瘤(FL)作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，虽进展缓慢但复发率高达70%，且缺乏根治性手段。当前R-CHOP方案（含利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星Dox、长春新碱Vinc和泼尼松）虽显著改善疗效，但持续治疗后耐药性成为临床难题。尤其令人困惑的是，作为P-糖蛋白(P-gp)底物的Dox和Vinc，其长期暴露是否会通过激活药物外排泵而"自我削弱"疗效？这一问题在临床相关血药浓度下尚未阐明。日本横滨药科大学团队在《Drug Metabolism and Pharmacokinetics》发表的研究，首次在模拟人体药代动力学条件下，揭示了FL耐药性发展的关键分子开关。

研究人员采用人FL细胞系Sci-1，持续暴露于Dox(15 nmol/L)和Vinc(30 nmol/L)模拟临床血药浓度，通过qPCR和Western blot检测P-gp表达变化，Rho123外排实验评估转运功能，并联合IC₅₀测定验证耐药性。

【Effect of Therapeutic Drug Exposure on Expression of Efflux Transporters】
持续暴露Dox+Vinc使Sci-1细胞P-gp mRNA表达暴增3700倍，蛋白水平同步上升，且协同效应强于单药。Rho123外排清除率提升证实P-gp功能激活，而抑制剂维拉帕米(Vera)可逆转此现象。

【Discussion】
突破性发现临床浓度Dox+Vinc通过双重机制调控P-gp：1）转录水平激活ABCB1基因；2）转录后促进膜定位。这解释了FL复发时为何对R-CHOP方案敏感性骤降，且提示传统高浓度耐药模型(如5 μmol/L Dox)可能偏离临床实际。

【Conclusions】
该研究确立P-gp是FL获得性耐药的核心媒介，其调控机制具有浓度依赖性。创新性采用"生理浓度"耐药模型，为精准预测临床耐药提供新范式。更深远的意义在于，针对P-gp的转录调控通路（如NF-κB或YAP信号）可能成为FL二线治疗的增效靶点。

研究同时留下关键科学问题：BCRP/MRP等其他外排泵是否参与协同耐药？这为后续联合转运体抑制剂的开发指明方向。横滨团队建立的低浓度持续暴露模型，也将推动抗癌药物耐药研究从"极端条件"向"生理相关"范式转变。