整合遗传学与转录组学解析胃癌风险分层易感基因及幽门螺杆菌治疗的效应修饰作用

本研究通过转录组范围关联分析(TWAS)鉴定了胃癌(GC)风险预测的关键易感基因，构建了跨人群适用的转录组风险评分(TRS)系统。研究人员整合GTEx数据库和山东临朐大规模干预试验(MITS)的巢式病例对照数据，发现16个GC相关基因，其中AP1AR和RCCD1达到Bonferroni校正显著性。该TRS不仅能有效预测中国(SIT队列)和欧洲(UK Biobank)人群的GC风险(Ptrend≤0.008)，还可识别幽门螺杆菌(H. pylori)根除治疗获益最大的高风险人群(Pinteraction=0.05)，为胃癌精准预防提供了新型分子标志物。

　　

胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，中国等东亚国家承担了超过半数病例负担。幽门螺杆菌(H. pylori)感染作为最明确的致病因素，其根除治疗虽被证实可降低胃癌风险，但个体疗效差异显著。当前胃癌预防面临两大瓶颈：一是传统多基因风险评分(PRS)存在跨种族适用性局限，二是缺乏能指导精准干预的分子分层工具。这些关键问题的解决，亟需从基因调控层面探索更普适的风险预测标志物。

北京大学肿瘤医院团队在《eBioMedicine》发表的研究开创性地整合遗传学和转录组学方法。研究人员首先基于GTEx(v8)胃组织表达数据建立4518个基因的预测模型，通过山东临朐大规模干预试验(MITS)的巢式病例对照研究(935例GC/1869对照)进行TWAS初筛，在日本生物银行(BioBank Japan, 7921例GC/159201对照)进行验证。利用山东干预试验(SIT)和英国生物银行(UK Biobank)队列评估转录组风险评分(TRS)的预测效能，并通过国家上消化道癌早诊早治项目(UGCED)的103例内镜活检样本观察TRS与胃病变进展的关联。

关键技术包括：(1)采用FUSION软件构建胃组织基因表达预测模型；(2)基于逆概率加权Cox回归进行TWAS分析；(3)使用ImpG-Summary方法验证BBJ的GWAS摘要数据；(4)通过KEGG通路富集和贝叶斯共定位分析解析基因功能；(5)建立整合11个独立基因的TRS评分系统。

两阶段TWAS揭示胃癌易感基因
研究发现175个基因与GC风险显著相关(FDR q<0.05)，其中16个在BBJ中成功验证(P<0.05)。位于4q25的AP1AR基因达到Bonferroni校正显著性(P=6.22×10^-7)，其风险变异rs6836717同时影响GC风险和基因表达(PP4=0.92)。15q26.1的RCCD1基因也显示强关联(P=1.44×10^-6)。这些基因富集于内吞作用和PI3K-Akt信号通路。

TRS展现跨人群预测价值
整合11个基因构建的TRS在三个独立队列中均显示剂量效应关系：MITS队列HR=1.51/SD(P_trend=2.93×10^-34)，SIT队列HR=1.27/SD(P_trend=0.003)，UK Biobank队列HR=1.08/SD(P_trend=0.008)。值得注意的是，TRS预测效能显著优于传统PRS，尤其在欧洲人群中保持稳健。

组织转录组验证临床相关性
基于UGCED项目103例内镜样本的RNA-seq数据显示，TRS随胃病变进展阶梯式升高(P_trend=5.01×10^-4)，胃癌患者TRS显著高于浅表性胃炎组(P<0.05)。TRS最高五分位组集中了超半数GC病例。

TRS指导精准预防策略
SIT队列27年随访发现，TRS显著修饰H. pylori感染的致病效应(P_interaction=0.03)。成功根除H. pylori仅在TRS高分位组显现显著保护作用(HR=0.24，ARR=8.14%，NNT=12.28)，而低中风险组无显著获益。

该研究突破性地建立了基于转录组特征的胃癌风险预测体系，其创新价值体现在三方面：首先，鉴定的AP1AR等新基因拓展了对胃癌遗传架构的认知；其次，TRS克服了传统PRS的种族局限性，首次实现跨人群风险分层；最重要的是，通过证明TRS可识别H. pylori根除治疗的最佳获益人群，为胃癌精准预防提供了分子分型依据。这些发现将推动胃癌防治从"一刀切"模式向"风险分层指导的精准干预"模式转变，对高发区防控策略制定具有重要公共卫生意义。