亚二硼酸-碳酸钠介导的硝基(杂)芳烃还原环化反应：高效构建咪唑并[1,2-a]吡啶及苯并唑类生物活性分子

本研究开发了一种亚二硼酸(Hypodiboric Acid)-碳酸钠介导的硝基(杂)芳烃还原环化新策略，成功合成咪唑并[1,2-a]吡啶(Imidazo[1,2-a]pyridines)、苯并恶唑(Benzoxazoles)、苯并噻唑(Benzothiazoles)等具有生物活性的杂环化合物。该反应条件温和、底物适用范围广，可直接以硝基化合物为原料，为zolimidine等药物分子的高效合成提供了新途径。

　　

在药物化学领域，含氮杂环化合物的高效构建一直是研究热点。咪唑并[1,2-a]吡啶(Imidazo[1,2-a]pyridines)和苯并唑类(Benz(oxa/thia)zoles)结构广泛存在于抗溃疡药zolimidine、消炎药miroprofen等药物分子中。然而传统合成方法常需多步反应、苛刻条件或贵金属催化剂，制约了其规模化应用。针对这一挑战，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新成果，通过亚二硼酸-碳酸钠协同催化体系，实现了硝基(杂)芳烃的一锅法还原环化。

关键技术包括：1）亚二硼酸介导的硝基还原反应；2）碳酸钠调控的分子内环化反应；3）底物适用性评估涵盖电子效应/位阻差异的32种衍生物；4）以药物分子zolimidine为模板的克级规模合成验证。

【反应条件优化】
通过15组对照实验证实碳酸钠对环化效率的关键作用，当反应温度为80℃、乙腈作溶剂时收率最高达92%。

【底物拓展】
含吸电子基(-NO₂,-CN)或供电子基(-OMe,-Me)的硝基芳烃均能顺利转化，杂环底物如2-硝基吡啶也表现良好兼容性。

【机理研究】
捕获到亚硝基(-NO)中间体，提出亚二硼酸先还原硝基为亚胺，碳酸钠促进分子内亲核进攻形成五/六元环。

【应用价值】
以3步总收率65%完成抗溃疡药zolimidine的简洁合成，较传统路线缩短5步；成功构建含氟苯并恶唑类COX-2抑制剂关键片段。

该研究突破传统硝基化合物需预还原的局限，首次实现"硝基直接参与环化"的创新模式。所发展的方法具有原子经济性高(平均理论原子利用率达82%)、官能团耐受性强(耐受酯基、卤素等敏感基团)等优势，为含氮杂环药物库的快速构建提供了普适性工具。特别值得注意的是，碳酸钠的加入显著抑制了副产物胺类的生成，这一发现为其他还原环化反应的设计提供了新思路。通过该方法合成的苯并恶唑酮类化合物经初步活性测试显示对TNF-α的抑制活性IC₅₀达11.3 μM，展现出良好的药物开发前景。