综述：比沙波醇内酯及其相关比沙波烯类化合物的分离、合成、作用机制与药理活性

（编辑推荐）本综述系统梳理了比沙波醇内酯（BBG）的植物来源、化学合成路径及三重药理活性：作为杀虫剂靶向尘螨（Dermatophagoides）、通过竞争性抑制cAMP与蛋白激酶A（PKA）结合发挥抗黑色素生成作用、以及通过结合胃H+/K+-ATPase酶活性位点（Cys813）实现抗溃疡效应。文章特别强调其结构修饰衍生物（如肟/腙类）在增强稳定性和靶向性中的突破。

　　

引言

伞形科当归属（Angelica）植物广泛分布于温带地区，其代表性物种如兴安白芷（A. dahurica）和朝鲜当归（A. koreana）在传统医学中用于治疗炎症、皮肤病和神经系统疾病。该属植物富含香豆素、聚乙炔和倍半萜类活性成分，其中比沙波烷型倍半萜比沙波醇内酯（bisabolangelone, BBG）因独特的三环骨架和多重生物活性引发持续关注。

分离与化学合成

BBG最初于1960年从欧当归（A. silvestris）种子中分离，其绝对构型（3R,3aR,7aS）通过合成TMS-对映体衍生物得以确认。天然BBG在朝鲜当归根中含量最高（116.25 mg/g干重），但存在光敏感性和酸碱不稳定性。化学合成以单萜类紫苏酮（pulegone）为起始原料，经17步反应实现全合成（总产率3%），关键步骤包括γ-炔醇环化和三乙胺介导的自由基关环。2017年改进的合成路线通过臭氧化和烯丙基重排将步骤缩减至9步，产率提升至18.5%。

药理活性

杀虫活性

BBG对仓储害虫（如谷象Sitophilus granarius）和农业害虫（如小菜蛾Plutella xylostella）表现出显著拒食和杀卵作用。其作用机制可能与干扰昆虫神经系统相关，但α,β-不饱和酮结构的光不稳定性限制了农业应用。

抗黑色素生成

在B16黑色素瘤细胞中，BBG（IC₅₀ 9 μM）通过竞争性占据PKA调控亚基RIIb的cAMP结合位点（与Tyr213/Gly220/Gln221形成氢键），抑制CREB/SOX9磷酸化，进而下调小眼畸形转录因子（MITF）和酪氨酸酶表达。结构类似物osterivolone D活性更强（IC₅₀ 1.9 μg/ml），提示C-3位羟基对效价的关键影响。

抗溃疡与抗炎

BBG通过结合胃H⁺/K⁺-ATPase luminal面的Cys813残基（结合能-8.3 kcal/mol），抑制质子泵活性（IC₅₀ 3.2 μM）。其钯碳还原产物II因饱和酮结构降低细胞毒性（HepG2细胞存活率提升40%），而肟醚衍生物5通过增强与Gln889的氢键网络使抑制活性提高7倍（IC₅₀ 0.44 μM）。在RAW264.7巨噬细胞中，BBG通过阻断TLR4/NF-κB通路抑制TNF-α和IL-6分泌，对酒精诱导的小鼠胃溃疡抑制率达82%。

结构修饰与展望

目前BBG的肟/腙类衍生物设计聚焦三个方向：①延长烷氧基侧链以提高膜穿透性；②引入硒代半胱氨酸靶向基团增强质子泵共价结合；③构建螺环结构稳定五元呋喃环。与结构相似的天然产物（如ligustilide和paniculide A）相比，BBG衍生物在抗衰老和免疫调节领域的潜力尚未充分挖掘，其调控Th17/Treg平衡的作用可能为炎症性肠病治疗提供新思路。